曲美他嗪在慢性心力衰竭患者心脏康复治疗中的应用研究
立论依据
　　心脏是机体重要的生命器官，通过有规律收缩和舒张，将氧气和营养物质送往全身，又将二氧化碳和代谢废物送往肺脏和肾脏排出。
　　慢性心力衰竭（Chronic heart failure, CHF）是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组临床综合征，是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。随着现代人口老龄化进程的加快和高血压、冠心病等发病人数增多，心力衰竭发病率和病死率逐年上升[1]。尽管在过去的数十年里，心力衰竭的药物、介入和外科手术治疗取得巨大的进展，降低了心衰的死亡率，但心衰的总体预后仍然很差[2]。依据左心室射血分数（LVEF），心衰可分为LVEF降低的心衰（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction, HF-REF）和LVEF保留的心衰（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HF-PEF）。心衰的高致残率与死亡率以及由此产生的高昂的医疗费用，使其成为严重影响人们身心健康和国民经济发展的重要因素。冠心病（缺血性心脏病）是引起心力衰竭的最常见原因，左室收缩功能不良的心力衰竭中，三分之二的病人是冠状动脉疾病，缺血性心肌病心力衰竭患者死亡率较高，生活质量较差。因此，积极开展心衰的基础研究与临床防治工作，寻求更加有效的治疗手段是本学科研究的重点。
　　近年来，随着康复医学的发展，心脏康复治疗的概念走人了心血管内科临床工作者的视线。2007年美国心肺康复协会/美国心脏协会（AACVPR/AHA）联合发表的《冠心病人康复及二级预防指南》中沿用了1995年美国公共服务中心所制订的心脏康复定义：心脏康复是综合的长期计划，包括医疗评价、运动处方、纠正心脏危险因素、教育、咨询及行为干预等。随着对心脏康复适宜人群的探索发现，心衰患者可获益于心脏康复[3]。运动是心脏康复中的核心内容，其有益性和安全性已被大量研究所证实。就疾病预防而言，运动队控制各种心血管危险因素具有不可替代的意义；就改善症状而言，适量运动不仅可以增加患者的运动耐力，也可促进心脏缺血区域侧支循环的形成，改善缺血状态；就长期预后而言，适量运动队改善器质性病变及慢性病程所致的功能性症状，如抑郁症等，均有重要意义。
　　项目申请人于2013年1月-2014年4月选取本院住院治疗的60例慢性心力衰竭患者随机分为观察组与对照组，每组各30例，除常规的治疗方法外，观察组加入运动康复的方法治疗8周，应用简易精神状态量表（Mini-mental state examination，MMSE)和加利福尼亚语言学习测试量表（California verbal learing test，CVLT）[4]评估治疗前后患者认知功能的变化。两组治疗8周后，患者一般情况无统计学差异（P>0.05），观察组MMSE量表与CVLT量表得分均较对照组显著提高（P<0.001），观察组疗效优于对照组。该论文发表在山东医药（2014,54(37):11-12,15）。可见心脏康复治疗对心衰患者的预后具有重要意义。
　　目前心脏康复的运动处方主要包括运动形式、运动强度、持续时间、运动频度、运动级数等。其中，运动强度通常依据最大心率与代谢当量（METs）来计算。1 METs的运动强度相当于健康成年人安静坐位状态下的代谢水平，即3.5mlO2/kg/min，可以通过METs问卷粗略估计患者的运动耐量，最常用的METs问卷为退伍军人特定活动问卷VSAQ[5]，此问卷于20世纪90年代由美国加利福尼亚退伍军人医疗中心和斯坦福大学制定，问卷先测定患者发生心血管疾病症状（疲劳、胸痛、气短）时的活动等级，然后用列线图，根据年龄和问卷METs精确预测患者真实的运动耐量。该问卷经过多项临床研究验证，具有较高的应用价值。
　　心肌细胞代谢性重塑是心力衰竭发生发展的重要机制，心肌能量代谢是保持心脏内环境稳定和组织结构不断更新的物质基础，对维持心脏功能具有重要意义。正常心肌能量供给以脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）产生ATP为主（60%-90%），其次碳水化合物（葡萄糖）氧化产生ATP（10%-40%），FAO的特点是产生的三磷酸腺苷多但消耗氧气也多，葡萄糖产能的特点是消耗氧气相对少且产能较快，但提供的三磷酸腺苷较少。线粒体占心肌细胞体积的20%-40%，是心肌的能量产生中枢[6]。
　　心功能异常时心肌的能量代谢是降低的，可以从下列三个方面来分析：（1）能量代谢底物的利用，心肌细胞摄取脂肪酸、葡萄糖经氧化、糖酵解，产生NADH和CO2；（2）氧化磷酸化产生能量，体内呼吸链复合物将电子从NADH转运到氧，产生NAD和水，使ADP磷酸化生成ATP；（3）能量ATP的转运和利用。在心功能异常时这三个方面都可能发生障碍导致心肌的能量代谢问题，加重心力衰竭的症状[7]。
　　心功能异常时心肌能量代谢底物利用发生变化，由优先利用脂肪酸（fatty acid，FA）变为优先利用葡萄糖，导致游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）堆积，游离脂肪酸能抑制线粒体、肌质网和胞质酶体系活力，损伤线粒体功能和呼吸链，同时，心肌组织中FFA堆积可抑制糖酵解，使心肌能量代谢进一步恶化，这种代谢重构加重了心肌重构，加剧了心功能的恶化[8]。在心力衰竭时心肌的能量代谢发生脂肪酸代谢下降，糖代谢存在早期增加、晚期下降的现象；在心力衰竭时，虽然每克脂肪酸代谢能产生更多的ATP，但将消耗更多有限的氧，而糖酵解过程氧的利用率高。脂肪酸在缺氧情况下氧化时，将增加乳酸生成，细胞内H+浓度升高，引起细胞内Na+、Ca2+超负荷，加重细胞损伤，心功能下降。而有研究表明[9]，运动可以使FA氧化、葡萄糖利用以及线粒体生物合成均增加，这是心肌对长期训练适应的结果。
　　曲美他嗪是脂肪酸氧化代谢中关键酶（线粒体长链3酮酰辅酶A硫解酶）的抑制剂，可调整心肌利用能量底物的优先性，即通过抑制脂肪酸代谢继而促进葡萄糖代谢，提高心肌细胞对缺血的耐受性[10,11](见图1)。优化心肌能量代谢是缺血性心脏病心力衰竭的重要治疗手段之一，曲美他嗪就是这样的一种药物。近期研究显示[12]，曲美他嗪可提高缺血性心脏病患者的运动耐量和生活质量。曲美他嗪能够显著减少BNP的增加和阻止肾上腺素受体的减少，从而对心力衰竭的治疗有效[13]。大量临床研究已证实该药物对于心力衰竭具有确切疗效[14,15]。
综上所述，心脏运动康复联合曲美他嗪有望更好的改善心力衰竭患者的预后。为了更好的了解曲美他嗪在慢性心力衰竭患者心脏康复治疗过程中的获益程度，恰当的检测指标成为不可或缺的“利器”。

图1. 曲美他嗪代谢作用机制
测定心肌能量的间接方法之一是计算左室从动脉血获取的氧耗，1L氧气产生4.8Kcal，因此心肌耗氧量是目前肯定的测定心肌能量代谢的指标，测定心肌最大耗氧量常用方法是argon法，需经动静脉置入导管，方法有创复杂，很多患者难以接受。2003年Vittorio Palmieri等采用超声心动图对心肌能量消耗（myocardial energy expenditure，MEE）进行检测，计算公式为：MEE=左心室收缩末圆周室壁应力×射血时间×每搏输出量，计算结果单位为千卡。由于其无创、临床易操作且价格相对低廉，多普勒超声心动图方法评估心肌能量消耗的方法值得进一步研究。
斑点追踪显像技术（speckle tracking imaging, STI）是在应变及应变率显像的基础上发展而来的一种新技术，通过追踪二维超声图像上的斑点获得心肌的组织速度、应变、应变率来分析心肌的运动。它不依赖于多普勒原理，无角度依赖性[16,17]。
心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid-binding protein，h-FABP）是近年来发现的对心血管疾病具有重要诊断价值的血浆生物标志物，其在急性冠脉综合征、心肌梗死等疾病中的诊断价值已得到充分肯定[18,19]，在小儿急性心力衰竭中的改变也有所报道，然而目前关于h-FABP在DHF中作用研究较少。新型脂肪酸结合蛋白可以将研究靶点限定到心肌上，结合游离脂肪酸等指标可更好的反应心力衰竭心肌脂肪酸代谢的情况。
近年来本课题组一直致力于慢性心力衰竭的临床与基础研究，尤其是对慢性心力衰竭细胞凋亡心肌细胞代谢重构的相关研究[20-23]，在研教育部高等学校博士学科专项科研基金项目益气温阳活血利水法对心肌细胞代谢重构的干预机制对H9C2心肌细胞能量代谢情况进行了探讨[24]，并对运动康复改善心衰患者预后情况进行了研究[25]。故本课题组将通过观察曲美他嗪在慢性心力衰竭患者心脏康复治疗应用中对心肌能量代谢及运动耐量相关指标的影响，进而探讨在此过程中曲美他嗪为患者带来的获益程度，并阐明获益的可能作用机制，从而为曲美他嗪在心脏康复治疗中的应用提供临床证据。

附：主要参考文献：
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研究内容及研究方案

1、研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
1.1 研究目标
本课题通过观察曲美他嗪在慢性心力衰竭患者心脏康复治疗应用中对心肌能量代谢及运动耐量相关指标的影响，进而探讨在此过程中曲美他嗪为患者带来的获益程度，并阐明获益的可能作用机制，从而为曲美他嗪在心脏康复治疗中的应用提供临床证据。
1.2 研究内容
应用心肌能量代谢及运动耐量相关指标对慢性心力衰竭患者心脏康复治疗的疗效进行分析，从而得到心脏康复治疗联合曲美他嗪的获益程度。
1.3 拟解决的关键问题
理论上的关键问题：
　　心脏康复运动联合曲美他嗪改善慢性心力衰竭患者心肌能量代谢与运动耐量指标的机制是什么？
　　曲美他嗪给进行心脏康复治疗的慢性心力衰竭患者心肌能量代谢及运动耐量方面的益处分析。
技术上的关键问题：
　　超声心动图的斑点追踪技术、无创心肌能量消耗测定技术的操作过程，避免多人操作，减少客观原因造成的误差；采用比色法、酶联免疫法、放免法等测定本课题相应血液指标。
2、研究方法、技术路线、实验方案、可行性分析、统计学方法
本课题的科研设计将依据随机，对照和重复的三大原则。根据不同情况，分别采用组间对照和自身前后对照，并进行相应的统计分析。
2.1 实验设计和技术路线
2.1.1 研究对象
所有研究病例均来源于黑龙江中医药大学附属第一医院心血管一科住院患者。
2.1.2 诊断标准（中华医学会心血管病学分会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.）
1）LVEF降低的心衰（HF-REF）的诊断标准：
满足以下四个条件：
典型临床症状（呼吸困难、踝部肿胀和疲乏）；
典型体征（颈静脉压升高、肺部罗音和心间搏动向左界及下方移位）；
心脏彩色超声：左室增大，LVEF<45%；
 BNP>450pg/ml。
2）LVEF保留的心衰（HF-PEF）的诊断标准：
   有典型心衰的症状和（或）体征；
左室射血分数（LVEF）正常或轻度下降（≥ 45%），且左心室不大；
有相关结构性心脏病存在的证据（如左心室肥厚、左心房扩大）和（或）舒张功能不全；
超声心动图检查无心瓣膜病，并排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型（浸润性）心肌病等；
应符合本病的流行病学特征：大多为老年患者、女性，心衰的病因为高血压或既往有长期高血压史，部分患者可伴糖尿病、肥胖、房颤等；
BNP和（或）NT-proBNP轻至中度升高，或至少在“灰区值”之间。血浆BNP > 200pg/mL或NT-ProBNP> 220pg/mL。
3）心功能分级标准
依据美国纽约心脏病学会（NYHA）的诊断标标准：
心功能Ⅰ级：体力活动不受限制。日常活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难；
心功能Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即引起疲乏、心悸、呼吸困难；
心功能Ⅲ级：体力活动明显受限。休息时无症状，低于日常活动即可出现上述症状；
心功能Ⅳ级：体力活动完全受限。不能从事任何体力活动，休息时亦有症状，稍有体力活即加重。
2.1.3 纳入标准：
1）符合诊断标准，具有所需完整的临床资料者；
2）年龄35-80周岁，性别不限；
3）心功能为Ⅰ级-Ⅲ级；
4）签署进入该研究知情同意书者；
   选择全部符合上述4条选项的患者纳入。
2.1.4 排除标准：
1）存在急性心肌梗死、严重心律失常、急性心衰、心脏瓣膜病、肥厚型/限制型心肌病、心源性休克、严重感染等；
2）有肝、肾、血液系统原发性疾病或肿瘤者；
 3）妊娠及哺乳期妇女；
4）原发性痛风者；
5）精神异常，不能配合完成研究者；
6）语言沟通障碍者；
7）近1个月发生过重大个人或家庭时间，可能影响患者情绪状态。
    符合上述7条选项中任意1条者予以排除。
2.1.5 剔除与脱落标准：
1）病例选择不符合纳入标准，而被误纳入者；
2）临床资料不完整，影响数据统计者；
3）出现严重不良事件者，根据情况判断应该停止该病例临床试验者；
4）病程中病情加重，或试验中出现了其他影响试验观察的其他合并症，根据情况判断应该提前中止临床试验者，作为完成的无效病例处理；
5）临床试验方案实施中发生了严重偏差，如依从性差等，难以评价疗效；
2.1.6试验分组
　　根据HF-REF和HF-PEF诊断标准将慢性心力衰竭患者分为两组，分别为HF-REF组和HF-PEF组。HF-REF组和HF-PEF组向下再各分为两个亚组，分别为HF-REF试验组、HF-REF对照组、HF-PEF试验组和HF-PEF对照组。
样本量：在临床试验过程中，样本量既不是越大越好，也不是越小越好，需要根据研究的目的、研究的设计方案选择正确的方法正确地进行样本含量的估算。参考刘建平教授的（万霞,李赞华,刘建平等.临床研究中的样本量估算:(1)临床试验[J].中医杂志,2007,48(6):504-507.）临床研究的样本量估算，估算出最适合本项目的样本量。
各组的干预措施：对照组给予心力衰竭基础治疗的基础上联合心脏康复治疗，试验组在对照组干预措施基础上联合口服万爽力（盐酸曲美他嗪片）。
1）基础治疗：药物主要包括硝酸脂类、抗凝、抗血小板类、他汀类、β受体阻滞剂、ACEI或ARB、利尿剂。根据病情调整用药及剂量。所有病人均需达到干体重后方可进行康复运动锻炼。
2）心脏康复治疗：以代谢当量达到3-5为标准，即在走廊内步行200-500米或上楼梯1-2层（阶梯高度10cm，9阶/层），每日两次。
3）口服万爽力：20mg/次，日三次口服。
2.1.7 访视点设置
    访视点设置在入院时、治疗后1个月、3个月、6个月，每一次访视时患者空腹8小时以上，静脉采血；采血后做相应的物理检查。
2.1.8 观测项目
  1）一般记录项目：背景资料（性别、年龄、民族、身高、体重等）；过敏史、现病史、既往史、吸烟饮酒情况等。
  2）安全性观测指标：（1）生命体征：一般体检项目，包括体温、呼吸、休息10分钟后的血压、心率等；（2）血常规（WBC、RBC、HGB、PLT）、尿常规、便常规、空腹血糖、肝功能（TBIL、AKP、GGT、ALT、AST）、肾功能（BUN、Cr）、凝血功能、心电图检查；（3）不良事件（随时详细记录）。
  3）疗效型观测项目：
  （1）心肌能量代谢相关指标
○1心肌能量消耗（myocardial energy expenditure，MEE）
　　患者取左侧卧位，同步记录心电图。由有经验的心脏超声医师对受试者进行常规心脏超声，以美国超声学会推荐的标准平面测量左心室结构指标如收缩末及舒张末内径(LVIDs、LVIDd)、后壁收缩末及舒张末厚度(LVPWTs、LVPWTd)，收缩与舒张末期容量(LVESV、LVEDV)，收缩功能(LVEF、LVFS)、舒张功能(E/A、EDT、IVRT)常规指标，心尖四腔切面左心房及左心室的左右径(LA、LV)。在超声检查结束时，记录患者的身高、体重，用袖带血压计测定坐位收缩压，按相关参考公式计算MEE。
体表面积：BSA（m2）=[0.0061×身高（cm）+0.0128×体重（kg）]-0.1529；
LVEF：根据公式LVEF=（LVEDV-LVESV)/LVEDV × 100%计算；
MEE：(单位为cal/min)=cESS×LVET×LVSV×心率×4.2×10-4(注：1 cal=0.004185 J，l dyne/cm2=0.1 Pa)。其中cESS：左心室收缩末圆周室壁应力(circumferential end-systolic wall stress，单位为kdyne/cm2)。LVET：左心室射血时间，单位为S。LVSV：左心室每搏输出量，单位为ml。(1)假定左心室收缩末应力代表左心室收缩末张力的量度标准：cESS= {SBP×(LVIDS/2)2×[1+(LVIDS/2+PWTS)2/(LVIDs/2+PWTS/2)2]}/{ (LVIDS/2+PWTS)2－( LVIDS/2)2}；(2)用多普勒超声心动图测量LVSV。多普勒每搏心输出量=主动脉瓣口面积×主动脉血流频谱积分；(3)LVET：主动脉瓣从开放O点(主动脉瓣开始开放点，在心电图R波之后)至关闭C点（主动脉瓣完全关闭点，在心电图T波之后）之间的时间间期。
○2将 M3S 探头置于心尖部，分别采集心尖四腔、两腔、心尖左室长轴切面连续3 个心动周期二维灰阶动态图像。帧频 60～90 帧/秒，并尽量清楚显示心内膜和心外膜。将存储的图像传输到 EchoPAC 工作站，应用 EchoPAC 工作站的二维应变分析软件，首先选定心尖长轴切面，打开二维应变分析软件，在收缩末期选取两侧瓣环和心尖三点的左室心内膜，软件自动生成感兴趣区，调整感兴趣区的宽度使其恰好包纳心肌全层，如自动跟踪效果不佳，可以手动微调，也可全程手动描记，从二尖瓣前瓣环开始描记，沿着心内膜直到前室间隔基底段与主动脉瓣交界处。软件自动跟踪感兴趣区内心肌的运动，并将图像中的各室壁分为基底段、中间段与心尖段，共计6个节段，对每个室壁节段给出分析结果，即成功节段“√”，与不成功节段“×”，如跟踪不佳再次进行手动微调，直到系统接受获得成功节段后，准确选取主动脉瓣关闭时间点，系统将自动显示感兴趣区中各室壁节段纵向应变、应变率及相应曲线图。同法分析心尖四腔观和两腔观后，软件自动得出各切面水平纵向峰值应变、应变率。分别记录长轴各切面室壁节段的纵向收缩期峰值应变 SLs、纵向收缩期峰值应变率 SrLs、纵向舒张早期峰值应变率 SrLe、纵向舒张晚期峰值应变率 SrLa，并平均峰值应变及应变率（mSLs、mSrLs、mSrLe、mSrLa 及 mSrLe/mSrla）。
○3血清游离脂肪酸（FAA）：采用比色法检测血清中游离脂肪酸。
○4血清心型脂肪酸结合蛋白（h-FABP）：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测h-FABP含量。
（2）运动耐量指标
○16min步行试验：选择长30m的走廊作为试验地点，两端和中间各放置一把椅子，可供受试者中途休息，地面以5m作为标记，在避免外界干扰的情况下，嘱患者在试验范围内尽可能快速的往返行走，试验时间为6分钟，试验后测量受试者的步行距离。试验期间，嘱患者若出现心前区闷痛不适、气急等症状及时告知陪护人员，并可减慢或终止行走。
○2代谢当量（METs）：采用问卷测量法，通过退伍军人特定活动问卷（VSAQ）粗略估计患者的运动耐量。（详见附表1）
附表1.VSAQ问卷
下面是一份活动列表，您向下阅读时会发现，越往下活动难度越大。请仔细想想，然后在首先出现的，进行一段时间后通常会引发疲劳、气短、胸部不适或其他症状让您想停止活动的活动前面勾选。如果您通常不参加下表所列的具体活动，请您试着想象可能发生的情况，再画出首个符合条件的活动：
选项    代谢当量    活动列表
□    1METs    静坐
□    2METs    进餐、伏案工作
□    3METs    淋浴、购物、烹饪
□    4METs    缓慢步行、吸尘、扫地、提东西
□    5METs    拔草、除草、清扫、刷油漆、干轻度木工活
□    6METs    快速步行、跳交谊舞、洗车
□    7METs    打高尔夫、干重度木工活、推割草机修剪草坪
□    8METs    提27Kg的东西、挖掘、铲土、步行上山
□    9METs    搬运杂物上楼、移动沉重的家具、快速爬楼梯
□    10METs    中速骑车、锯木头、慢速跳绳
□    11METs    快速游泳、骑自行车上山、跑步（10千米/小时）
□    12METs    负重爬两层楼、越野滑雪、连续快速骑自行车
□    13METs    连续快跑（13千米/小时）
□    14METs    赛跑、划船比赛、自行车比赛、间歇性冲刺
请根据患者年龄和VSAQ问卷METs值，用下图所示列线图预测患者的真实运动耐量：（请将患者年龄与VSAQ问卷METs值进行连线，连线延长线与最右侧竖线交叉点即为预测的METs值）
 
（3）生活质量
○1生活质量评定：按照明尼苏达生活质量调查表评价患者各访视点的生活质量情况。
○2心功能分级的改善情况：依据2002年《中药新药临床研究指导原则》中心力衰竭的临床研究指导原则制订标准如下：
显效：心衰基本控制或心功能提高2级以上者。
有效：心功能提高1级，但不及2级者。
无效：心功能提高不足1级者。
恶化：心功能恶化1级或1级以上。
2.1.9 伦理原则
临床试验方案将报伦理委员会审批后实施。若本方案在临床试验实施过程中进行修订，需再次报请伦理委员会批准后实施。课题组将对入组的患者进行试验前教育，必须说明有关临床试验的详细情况，包括试验目的、试验程序等，签署“知情同意”后开始试验。
2.2 技术路线
2.3 可行性分析
1）理论可行性 众多研究已证明，心脏康复治疗与服用曲美他嗪均有增加慢性心力衰竭患者的运动耐量的作用，其中与改善心肌能量代谢具有一定相关性。我们的前期临床试验已揭示运动康复可以改善心衰患者的认知功能，亦是生活质量的一种。可见，我们的假说（心脏康复治疗联合曲美他嗪可能具有更好的改善心衰患者预后的作用）在理论上是可行的。
2）方法可行性
本项目采用的所有试验手段是国内外研究中广泛采用的方法，技术十分成熟，申请者和其他主要课题组成员已熟练掌握相关技术。课题组所在单位具有开展本研究所需的一切仪器设备（见下面的工作条件项）。
3）人员可行性
项目申请人一直从事中西医结合防治心血管系统疾病的临床与基础研究。工作在临床、教学、科研的一线（详见研究基础）。课题组成员均来自本单位工作在临床和科研一线的临床医生和研究生，这些人员构成完全满足开展课题的要求，并有良好的团队合作精神和较强的科研履约能力。
2.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，结果均用（ ±s）表示，组间数据比较采用单因素方差分析，组间多重比较方差齐用LSD检验。计数资料用百分数（%）表示，采用卡方检验进行比较，理论频数<5时采用确切概率法。偏态分布的计量资料采用中位数表示，采用秩和检验进行比较。两变量相关关系采用pearson直线相关法分析及二分变量logistic回归分析。取双侧p<0.05为差异具有统计学意义。
3、研究计划、预期研究成果
3.1 年度研究计划
1）2015.3-2015.12  完成详细试验方案的构建，并根据试验方案纳入患者，详细记录患者信息，完成相应访视点计划。
2）2016.1-2016.12  继续完善病例收集，根据需要补充试验，进行中期总结，统计资料，撰写论文。
3）2017.1-2017.5   项目总结与回顾，结题。
3.2 预期研究成果
1）研究工作奖能够比较系统的探讨曲美他嗪在慢性心力衰竭患者心脏康复治疗中的应用情况，以及与心肌能量代谢及运动耐量相关指标之间的联系，进一步说明此过程中曲美他嗪为患者带来的获益程度，并阐明获益的可能作用机制，从而为曲美他嗪在心脏康复治疗中的应用提供临床证据。
2）本课题所得研究结果预计在国内核心期刊发表论文2-3篇。
研究基础
1、    工作基础
（1）工作基础扎实：中医心血管学科是国家级重点专科。课题申请人多年从事中西医结合防治CHF的临床和基础研究。参与本课题相关的课题多项：取得了国内先进的研究成果，在国内核心期刊发表论文十余篇，有一定研究经验。
◆ 2004年-2005年，参与哈尔滨市科技基金项目：利心胶囊治疗充血性心力衰竭的临床疗效及机制的研究，目前已结题；研究证实：利心胶囊（益气温阳活血利水方）显著改善心力衰竭患者的血流动力学，抑制细胞因子、神经内分泌激活和心肌重塑进而治疗CHF。在国家级期刊发表论文2篇，为本研究提供了临床基础。
◆ 2004年-2005年，参与黑龙江省中医药、中西医结合重点科研项目：利心I号对充血性心力衰竭患者血浆细胞间粘附因子-1的影响，研究证实：利心I号（益气温阳活血利水方）能明显抑制充血性心力衰竭患者血浆细胞间粘附因子-1表达，这可能是其治疗CHF的机制之一。在国家级杂志发表论文2篇，为进一步探讨该方疗效机制奠定临床基础。
◆ 2004年-2006年，参与黑龙江省自然科学基金项目：利心I号对压力超负荷型心衰大鼠Bax蛋白表达的影响，研究结果表明：利心Ⅰ号（益气温阳活血利水方）有抑制充血性心力衰竭大鼠心肌细胞Bax基因的表达，促进大鼠心肌细胞Bcl-2基因的表达，利心I号可能通过调控凋亡基因而抑制心肌细胞凋亡，从而延缓或部分逆转心室重塑的发生、发展，而起到治疗充血性心力衰竭的作用。在国家级杂志发表论文2篇。为本课题进一步探讨该方抑制心肌细胞凋亡的具体机制提供了理论依据和方法学基础。
2、工作条件
本科室科近年来一直致力于心力衰竭的相关研究，本课题组与中医基础理论学科有着长期良好的协作关系，该学科现有一个国家中医药管理局中医药科研实验室——方药分析实验室，内含组织形态学实验室、分子生物学实验室、细胞培养室。实验所需仪器全部处于正常工作状态，并且本院新购置了超声检查设备，学校实验室拥有酶标仪、全自动生化仪等相应的先进实验仪器。实验室设备和实验条件能够满足实验需要。学校图书馆可做查新检索，并能全文查阅到国内外最新期刊。研究所采用各项技术，课题组成员均熟悉和掌握。本申请者的基金将主要用于购买本研究所需要的各种试剂和消耗性用品上。
2、    申请人简介
学历和研究工作简历
所在单位及职称：黑龙江中医药大学附属第一医院   副主任医师
受教育经历（从大学本科开始，按时间倒排序）
2010/09–2013/07，黑龙江中医药大学，中西医结合系，       博士
2002/09–2005/06，黑龙江中医药大学，中西医结合系，       硕士
1996/09–2001/06，牡丹江医学院，    临床医学学系，       学士
研究工作经历（按时间倒排序）
2013/10-         黑龙江中医药大学附属第一医院   副主任医师
2008/09-2013/10  黑龙江中医药大学附属第一医院   主治医师
2005/07-2008/08  黑龙江中医药大学附属第一医院   住院医师
2005年7月参加工作至今，一直从事中西医结合防治心血管系统疾病的临床与基础研究。工作在临床、教学、科研的一线。先后主持黑龙江省自然基金1项，黑龙江省中医药科研项目1项，参与教育部春晖计划1项，教育厅面上项目1项，市科技局科研课题1项。获黑龙江省中医药科学技术奖一等奖1项，在国家核心期刊发表学术论文多篇，副主编著作1部，参编著作2部。
期刊：
1、刘莉*、金娟、窦金金，利心Ⅰ号对实验性心力衰竭大鼠心肌组织MMP-3 TIMP-1表达的影响，辽宁中医杂志，第36卷，第2期，187-188页，2009
2、刘莉*、李洪岩、金娟，窦性心率震荡在慢性心力衰竭不同中医证型中的变化及临床意义，中医药信息，第28卷第5期，2011
3、刘莉，李佳卓，金娟，等. 参芪益心汤对充血性心力衰竭大鼠心功能及胰岛素抵抗的影响[J]. 吉林中医药，2013，33(5):497-498，502.
4、金娟，吴丹，邹国良，等.参芪益心方对CHF 大鼠心肌细胞凋亡指数及Bax、Bcl-2 表达的影响[J].山东中医杂志,2014,33(5):57-59.
5、金娟，崔璐，邹国良，等.参芪益心方对阿霉素诱导的慢性心力衰竭大鼠心肌结构和细胞因子的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2014，20(8):128-132.
6、金娟，马林沁，邹国良，等. 参芪益心方对慢性心力衰竭大鼠心肌组织Caspase-3及Caspase-9蛋白表达的影响[J]. 世界中西医结合杂志，2014，9(2):151-155.
7、金娟,韩宇博,邹国良等,运动康复对慢性心力衰竭患者认知功能的影响[J].山东医药. 2014,54（37）：11-12,15.
专著：金娟，心力衰竭，高血压《新临床医学诊治与护理》吉林科学技术出版社，3万字，2010
承担科研项目
1.黑龙江省自然科学基金，心力衰竭不同中医证型心率变异性与心率震荡的相关性研究，编号D200830/C03050301，2009-2012,4万元，第3申请人；
2.黑龙江省自然科学基金益气温阳活血利水法对心衰大鼠心肌细胞凋亡线粒体信号通路的影响，编号QC2010091/C190402，2011.1.1-2013.12.3，5万元，第1申请人；
3、黑龙江省教育厅科学技术研究项目，参芪益心方对心衰大鼠心肌细胞Fas基因及FasL表达的影响，编号（12531615），2013-2015,2万元，项目申请人；
4、黑龙江省博士后基金，参芪益心方对心衰大鼠心功能及心肌细胞线粒体凋亡途径的影响，编号LBH-Z13194，2014-2016,8万元，项目申请人。
黑龙江中医药大学附属第一医院申请者：金娟