曲美他嗪对血液透析患者左心室肥厚的作用研究
立论依据
　　慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是一组严重威胁人类生命健康，消耗巨额卫生资源的常见慢性进展性疾病，最近的流行病学资料显示，我国成人CKD患病率高达10.8%[1]。CKD进行性发展至终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD），ESRD患者的治疗主要依赖血液透析、腹膜透析和肾移植三种肾脏替代治疗方式，而血液透析治疗是目前最为普遍应用的替代治疗方法。近20年以来，尽管血液透析技术取得了很大的进步，但心脑血管并发症，各种感染仍是导致维持性血透患者死亡的前三位原因，而心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）所占比例高达45%，是血透患者主要致死原因[2,3]。积极防治血透患者CVD的发生发展，对于降低死亡风险，延长生存时间和改善预后具有重要的临床意义。
　　左心室肥厚是CVD的重要表现之一，同时也是血透患者最为普遍的特征[4,5]。其中左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)见于70%以上的ESRD患者[5]，是血透患者最为常见的心脏结构改变，而且是影响生存率的独立危险因素[6]。因此，早期发现、早期评估、早期治疗LVH是降低血透病人CVD发生率和死亡率的重要手段。
　　高血压、糖尿病、脂质代谢紊乱、高龄这些传统危险因素增加了血透病人CVD的发生，而大量研究[7-9]显示，心肌能量代谢紊乱、氧化应激、血管内皮功能障碍、微炎症状态、矿物质代谢紊乱均可使血透患者CVD发生率增加，引起LVH，其中心肌能量代谢紊乱在血透病人CVD中的作用正日益得到重视。Moroi[10]等发现血透病人心肌能量代谢紊乱与心源性死亡密切相关， Nishimura[11]等对128名PCI术后的血透患者行SPECT检查发现存在心肌能量代谢紊乱。 进一步了解心肌能量代谢紊乱在血透患者CVD中的作用，尤其是对LVH的影响，将为维持血透患者正常心肌能量供应，抑制心肌重塑，改善CVD预后提供新的理论依据。
　　心肌细胞能量代谢的主要来源是ATP，正常状态下，心肌细胞主要利用脂肪酸进行有氧氧化供给能量，但在心肌缺血缺氧状态下，心肌细胞线粒体氧化磷酸化功能障碍，ATP生成减少，则以葡萄糖的无氧酵解及乳酸氧化作为主要能量来源，游离脂肪酸氧化增强，而缺血缺氧进一步加重则会抑制游离脂肪酸和葡萄糖代谢，改变心肌能量代谢途径，最终导致心肌结构和功能的异常[12,13]。与传统的治疗方式相比，优化心肌能量代谢治疗具有独特的优势，能够使心肌细胞获得更多的能量支持，保持细胞完整性，维持其生理功能。因此，心肌能量代谢药物成为近年来的研究热点，磷酸肌酸、辅酶Q10、左卡尼汀、曲美他嗪等药物已应用于临床治疗，其中左卡尼汀对血透患者的心脏保护作用已得到证实[14]，而作为ESC/ACC/AHA唯一推荐的代谢类药物曲美他嗪更应得到更多关注。
　　曲美他嗪属于哌嗪类衍生物，主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，提高ATP生产效率，从而优化心肌细胞能量代谢。大量基础实验证实，曲美他嗪能够减少心肌细胞钙超载，抑制氧自由基生成，稳定线粒体细胞膜功能，具有抗凋亡、抗氧化应激等疗效[15-17]。Vitale[18]等在VASCO试验中发现曲美他嗪可以改善稳定型心绞痛患者最大运动耐受时间（TED），减轻心肌缺血，维持心肌正常功能，且这一作用与剂量相关。Danchin[19]等通过meta分析比较了曲美他嗪与其他抗心绞痛药物对稳定型心绞痛的疗效，证实了曲美他嗪对心绞痛发作具有预防作用，可以改善患者左室功能。曲美他嗪在血透患者中的研究甚少，Wierzbicki[20]等发现曲美他嗪可以改善血透患者左室射血分数，降低血液丙二醛（MDA）含量，Ayqen[21]也证实曲美他嗪可以降低血透患者血液中MDA浓度，具有抗氧化应激功效。这些研究证实，曲美他嗪具有维持左心室结构，改善左心室功能的作用。但是，这些都是小样本研究，我们中心前期已经对左心室肥厚的血透患者应用曲美他嗪治疗，在部分病例中发现可以改善左心室收缩功能，减轻症状，但这些均是个案观察，曲美他嗪的确切疗效仍需通过严格设计的临床研究来加以论证。
　　本研究在前期文献调研和临床应用基础上，进一步探讨曲美他嗪对维持性血液透析患者左心室心肌肥厚程度的影响，并通过检测血液中心肌损伤相关标记物阐明曲美他嗪对心肌细胞的保护作用，明确曲美他嗪在血液透析患者心血管并发症中的治疗价值，为更好地将该药物应用于血透人群提供新的临床证据。
参考文献
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研究内容及研究方案
1.研究目标
  本研究拟通过临床随机对照试验，探讨曲美他嗪对维持性血液透析患者左心室结构和功能的影响，并着重研究其对左心室肥厚的疗效，以期进一步阐明曲美他嗪在维持性血液透析患者心血管疾病中的治疗价值，为其更好地应用于该类人群提供新的临床策略。
2.研究内容
2.1  曲美他嗪对血透病人心功能的影响
2.1.1 曲美他嗪对NYHA分级的作用
2.1.2 曲美他嗪对代谢当量（METs）的影响
2.2  曲美他嗪对血透病人心肌细胞的保护作用
2.2.1  曲美他嗪对常规生化指标的影响
2.2.2  曲美他嗪对心肌损伤标记物的影响
2.3   曲美他嗪对血透病人左心室的调控作用
2.3.1  曲美他嗪对左心室肥厚的影响
2.3.2  曲美他嗪对左心室收缩功能的影响
1.    拟解决的关键问题
3.1 曲美他嗪对血透病人运动耐量的影响
3.2 曲美他嗪对血透病人左心室肥厚和左心室收缩功能的作用
2.    研究方法及实验方案
4.1 研究对象：
选取南京市第一医院血液净化中心2009年01月至2014年03月期间收治的血透病人60例为研究对象，入选标准：1. 规律性血液透析治疗，持续6个月以上，每周3次； 2. 年龄在20-80岁之间； 3. 符合左心室心肌肥厚标准，根据Deverux公式计算左室心肌质量指数（LVMI），以LVMI男性≥135g/m2，女性≥110g/m2定义为左心室心肌肥厚；4. 患者依从性好，且同意签订知情同意书。
排除标准：1. 有严重的心肺疾病（心肌梗死、严重心律失常、先天性心脏病、心脏瓣膜病、慢性阻塞性肺疾病）；3、严重脑血管疾病（脑出血。脑梗塞），遗留明显后遗症；4. 其它疾病（糖尿病、严重感染、恶性肿瘤、血液系统疾病、肝功能不全）；5. 妊娠或哺乳期妇女；6. 血透不规律，容量控制差；7. 同时行腹膜透析；8. 对曲美他嗪过敏。
4.2 实验分组：
患者随机分为对照组和治疗组，两组年龄、性别、原发病、心功能分级、左心室肥厚程度等应无统计学差异。所有患者筛选前1个月服用的心血管系统疾病药物（CCB、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、硝酸酯类、洋地黄类等）剂量稳定，继续服用。对照组30例继续服用常规心血管治疗药物，治疗组30例在对照组基础上加用曲美他嗪平片（20mg/次，3次/日），共观察12周。
4.3 观察指标：
4.3.1 患者实验前后心功能的评估
4.3.1.1 血压、心率变化
4.3.1.2 根据纽约心脏病协会（NYHA）分级
4.3.1.3 采用Bruce方案进行平板运动，在运动中监测心率、耗氧量等指标，从而测定代谢当量（METs），MarquetteT2100运动平板（美国GE公司）由我院康复科提供。
4.3.2 患者实验前后一般指标的变化
  血常规（血红蛋白含量）、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白）、肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、电解质（钾、钙、磷）、血脂（甘油三酯、胆固醇）、甲状旁腺激素等
4.3.3 患者实验前后心肌损伤标记物的变化
  心肌酶谱、高灵敏度（hs-CRP）、肌钙蛋白T（TnT）、肌钙蛋白I（TnI）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、内皮素、脑利钠钛（BNP）、B型心钠素、同型半胱氨酸等
4.3.4 患者实验前后心脏结构和功能的变化
  心电图、心脏超声、SPECT心肌灌注显像评价左心室肥厚和左心室收缩功能
3.技术路线
4.可行性分析
南京市第一医院血液净化中心是南京市临床重点专科，目前常规血透病人260余人，能充分保证病例的纳入和筛选。

5. 统计方法
统计学处理使用SPSS17.0软件，计量资料用均数±标准差( ±s)表示，计数资料采用卡方检验，计量资料两组间比较用独立样本t检验，两组治疗前后的比较应用配对样本t检验，P<0.05表示存在统计学差异。
6. 研究计划
(1)2015年3月-2015年9月
完成病人筛选及入组，签订知情同意书，实验前各项指标检测；
(2)2015年10月-2015年12月
实验组服用曲美他嗪治疗，观察三个月，收集相关资料；
(3)2016年1月-2016年3月
完成实验后各项指标检测，收集相关资料；
(4)2016年4月-2016年7月
资料汇总分析，完成学术论文撰写，拟发表SCI论文1-2篇（IF>3分），中文核心期刊2篇；
(5)2016年8月至2016年12月
参与国内学术会议交流，推广成果；
(6)2017年1月-2017年3月
课题结题汇报。
7.预期研究成果
(1)通过临床研究，阐明曲美他嗪在血液透析患者中对左心室心肌肥厚程度的作用，明确其对心脏功能的影响，探寻其在尿毒症病人中的治疗价值。
(2)研究成果以学术论文和会议交流形式提供，预期在国内外核心期刊发表论文3-4篇，其中SCI收录论文1-2篇，国内会议交流论文2-3篇。
研究基础
　　申请人陈峻峰，主治医师，东南大学医学博士，2013年7月至今在南京市第一医院血液净化中心工作。就读博士期间，先后参与“973”课题（No.2012CB517700）、国家自然科学基金重点项目（No.81130010）和江苏省自然科学基金（No.BK201106）等多项课题研究，目前主持国家自然科学基金青年项目一项“线粒体TRAP1抑制肾小管上皮细胞凋亡在肾间质纤维化中的作用机制研究”（No.8140040280）。有较强的科研设计、管理和实施能力，在国内外学术期刊发表论文多篇，并多次参与学术会议壁报和口头交流。
　　南京医科大学为江苏省属重点高校，附属南京医院拥有本研究所涉及的各种实验仪器，能保证研究顺利进展。（1）血液净化中心为南京市临床重点专科，目前血透病人260余人，能充分保证病例的纳入和筛选；
（2）核医学中心为江苏省及南京市临床医学重点专科，南京医科大学重点学科，博士后流动工作站，常规开展肿瘤原发灶和转移灶的核素显像、心肌缺血灌注显像、肺栓塞灌注与通气显像、甲亢和甲状腺癌放射性核素等诊断与治疗，拥有双探头符合线路SPECT和诊断级SPECT/CT各一台，能够满足本研究需要；
（3）康复科的MarquetteT2100运动平板（美国GE公司）可提供METs检测需要。
本课题成员包括心肾专科医生、技师和研究生，人员构成合理，能保证充足的人力和技术投入，且本中心在曲美他嗪治疗血透患者心血管疾病上已积累了一定的临床经验。
南京市第一医院申请者：陈峻峰