左室射血分数保留心力衰竭患者综合管理策略研究
立论依据
　　射血分数保留的心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFPEF）是指一组具有心力衰竭的症状和体征、左室射血分数正常，以心肌舒张功能异常、顺应性减退、僵硬度增高为特征的临床综合征［1］。其主要诱因和病因包括老年、女性、高血压伴左室肥厚、糖尿病、心房纤颤、心肌缺血、肥胖等,不包括瓣膜性心脏病和心包疾病。据国外研究报道，HFPEF约占整个心力衰竭人群数量的40%～71%(平均56%)［2］，住院病人中该比例有所降低，24%～55%(平均40%)，社区人群中更低［3］。欧洲充血性心力衰竭调查资料显示，HFPEF在80岁以上及以下的心力衰竭中分别占50.5%和40.1%；2005年美国ADHERE研究结果表明，在所登记的心力衰竭患者中，左室射血分数(LVEF)正常或轻度异常的心力衰竭占了约50%；此类心力衰竭患者在社区的病死率甚至比射血分数降低的心力衰竭(Heart Failure with Reduced Ejection Fraction,HFREF)患者更高［4］，同样严重影响病人的寿命和生存质量。近来的研究也提示HFPEF预后和HFREF一样差。法国最近一项研究显示［5］，EF保留和减少的心力衰竭病人5年生存率差异无统计学意义(43% & 46%；P=0.95)，而HFPEF组5年生存率明显低于年龄和性别组成相似的普通人群(43% & 72%) 。因此，无论从人群健康方面考虑，还是从社会经济学角度出发，针对HFPEF患者综合管理显得刻不容缓。
　　与HFREF相比，目前对HFPEF的治疗尚无确凿的循证医学证据。现行的治疗方案也只是主要根据临床症状，病理生理学机制的理念以及一系列各不相同的临床试验制定。认为现有的治疗心衰的传统药物不能改善预后，但仍被认为对HFPEF患者是有益的，可用于缓解症状，改善心肌能量代谢的药物在HFPEF患者治疗中的作用尚属于空白。曲美他嗪片(万爽力)为哌嗪类衍生物，是一种新型的抗心肌缺血药，是心血管病治疗的辅助药物。主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸B氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解与糖氧化耦联，优化心肌细胞能量代谢，尤其是对缺血心肌的作用明显。目前主要用于心绞痛和心功能不全的辅助治疗。大量基础研究证实，万爽力能减少细胞内H+、Na+、Ca2+的超载，抑制氧自由基生成，稳定线粒体膜功能状态，具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用，且不影响血流动力学，无副性肌力作用［6］。对于心力衰竭患者，曲美他嗪片(万爽力)作为一种优化心肌代谢的药物，在不影响心率、血压的情况下，通过优化心肌的能量代谢而改善心室的收缩功能、延缓心室重构、减轻炎症反应、具有广泛的心肌细胞保护作用，可改善心肌缺血再灌注损伤及心功能。El-Kady［7］ 等及DiNaPoli［8］ 等的研究均给予了有力的支持。但是曲美他嗪片(万爽力)对HFPEF患者的长期预后是否有改善有待更多的进一步研究。
　　大量研究证实，心力衰竭康复计划可降低心血管风险和主要心血管事件发生率，改善运动耐量和心功能，提高生活质量［9］。现代心力衰竭康复包括教育、咨询、生活方式干预、心力衰竭危险因素纠正和运动的综合的二级预防计划，其中运动治疗是核心［9］。针对HFPEF患者运动治疗的循证医学证据却是有限的。两个类似的随机临床研究评估运动治疗对HFPEF患者的心衰症状和运动耐量的影响。Ex-DHF研究入组64例HFPEF患者（平均年龄65 岁，其中56％为女性），随机分到运动组（n＝44）和对照组（n＝20），3个月后运动组的峰值耗氧量增加3.3 ml／kg?min）（P＜0.001），E／E’下降3.2，左心房容积指数下降4.0 ml／m2 （P＜0.001）， 躯体症状生活质量评分（36-SF）下降15分（P＜0.001），而对照组的上述指标均无显著改善［10］。另一单盲随机对照研究的46例HFPEF患者（平均年龄70岁）被随机分到运动组和对照组，16周后运动组的峰值耗氧量增加［（2.3±2.2）mL／（kg?min），P＝0.0002）］，运动试验时间、六分钟步行试验距离和无氧阈均改善（P＜0.002），尽管总的生活质量评分无明显改善（P＝0.11），但躯体症状生活质量评分（P＝0.03）也有改善［11］，可见HFPEF患者是一组可获益于运动治疗的重要人群，其获益大小还有待进一步研究。
　　基于循证医学的证据，对HFPEF患者积极加强二级预防，缩小疾病诊治指南和临床实践巨大差距，以使心衰患者从规范化的诊疗措施中获得最大益处，始终是临床医生关注的话题［12］。其主要措施包括自我管理及标准的药物治疗。HFPEF患者的二级预防药物维持治疗主要包括ACEI/ARB，β受体阻滞剂、螺内酯、利尿剂，明显改善HFPEF患者的症状。患者的自我管理主要包括体质量的监测、运动的监测、危险因素的纠正等方面，良好的自我管理能力能减少再住院率、提高生活质量及改善临床转归［13］。但有调查显示单纯发布HF诊疗指南并不能有效提高诊疗效果，其原因是这些效果确切且能明显改善转归的药物并没有得到充分的应用，不规范的治疗、患者依从性差使病情经常反复，复发率和病死率均较高，就诊、随访率较低，导致患者频繁住院，医疗费用增加。因此, 设法提高患者的依从性对于改善患者预后有重要意义。
　　综上所述，HFPEF患者综合管理包括教育、咨询、生活方式干预、心力衰竭危险因素纠正和运动的综合的二级预防计划，本研究旨在现有指南、专家共识的指导下，针对患者身心情况制定个体化康复方案，探索进一步的药物、运动及随访机制，为HFPEF患者综合管理策略提供依据，从而改善HFPEF患者生活质量，减少医疗费用，降低再入院率和死亡率。
参考文献
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研究内容及研究方案
一、研究内容：
纳入标准
　　成都市第三人民医院心内科门诊就诊的高血压病、2型糖尿病、慢性稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，年龄46～75岁，诊断为HFPEF，有提供知情同意能力者。共600例。
排除标准
　　哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肝功能异常、瓣膜性心脏病、心肌病、高度房室传导阻滞、严重心动过缓、心房颤动、心源性休克、病窦综合征(包括窦房阻滞)、低血压(收缩压<90mmHg)、肾功能不全、有呼吸困难的运动受限疾病。正在参加其它临床试验者，不易长期随访或依从性差者，主管医生认为不宜参加临床研究的。
质量控制
　　制定详细的操作手册，印制研究方案和研究表格及有关资料，研究开始前组织协作会，对所有参加的研究人员（含）进行统一培训，包括方案学习、血压测量、表格填写、医尚云随访软件应用等。只有经过统一培训经考核合格的研究人员才有资格参加本研究。
研究伦理及权益保障
　　本研究治疗最大限度保障了病人的利益，本研究得到医学伦理委员会批准，病人的信息资料保密。首次见面研究人员向患者详细介绍本研究的背景、目的、对象、方法，随访内容、化验检查，参加研究的利弊，着重说明是否完全自愿参加本项目，不参加不受其他影响，一时不能决定的，考虑后再答复。如参加，则由患者亲自签署姓名和日期，如患者不识字或其他原因不能亲自签名的，可由亲戚代替签名和日期，谈话医生也亲自签名和日期。
研究提前中止
　　安全与资料监测委员会每6个月分析严重不良事件一次，如研究出现明确的益处（p<0.01）；或出现常规处理明显的害处（p≤0.05），经研究专家委员会讨论报伦理委员会及有关部门批准，提前终止相应的分支研究。
研究分三部分：
第一部分：心肌能量代谢药物对HFPEF患者疗效的影响
主要研究目的：观察曲美他嗪片(万爽力)对于HFPEF患者治疗的疗效、安全性。
研究方法：入选者200例随机分为两组各100例，每名患者均根据相应指南、专家共识确定正规诊治方案，包括接受正规的心衰药物治疗，一组加用曲美他嗪片（万爽力），另一组不加用，随访期间根据患者个体情况决定治疗药的增减、中止试验，并注意观察不良反应，进行必要的额外的化验检查。
随访时间：12周
随访内容：血压、静息心率、6min步行试验、血浆NT-proBNP和组织多普勒成像测定Ea/Aa、31P-磁共振波谱测定PCr/ATP
统计学方法：所有数据采用SPSS 13.0 软件包分析，计量资料以均数±标准差(x±s) 表示，采用t检验；率以百分率表示，采用x2检验。P < 0.05 为差异有显著性。
第二部分：家庭运动计划（太极拳）对HFPEF患者心衰症状和运动耐量的影响
主要研究目的：观察家庭运动计划对于HFPEF患者心衰症状和运动耐量的影响。
研究方法：入选者200例随机分为两组各100例，每名患者均根据相应指南、专家共识确定正规诊治方案，包括接受正规的心衰药物治疗，一组加用家庭运动计划太极拳，另一组不加用，随访期间根据患者个体情况决定治疗药的增减、中止试验，并注意观察不良反应，进行必要的额外的化验检查。
随访时间：12周
随访内容：血压、静息心率、6min步行试验、血浆NT-proBNP和组织多普勒成像测定Ea/Aa、
31P-磁共振波谱测定PCr/ATP
统计学方法：所有数据采用SPSS 13.0 软件包分析，计量资料以均数±标准差(x±s) 表示，采用t检验；率以百分率表示，采用x2检验。P < 0.05 为差异有显著性。

第三部分：尚医云随访软件对HFPEF患者心衰康复治疗依从性的影响
主要研究目的：观察尚医云随访软件对于HFPEF患者康复治疗药物依从性、运动依从性、随访依从性、6月再入院率、6月死亡率影响，确立尚医云随访软件在HFPEF患者康复治疗的可行性。
研究方法：入选者200例随机分为两组各100例，每名患者均根据相应指南、专家共识确定正规诊治方案，一组患者为强化随访组：应用尚医云随访软件，另一组为常规随访组：不应用尚医云随访软件，随访期间根据患者个体情况决定治疗药的增减、中止试验，并注意观察不良反应，进行必要的额外的化验检查。
随访时间：6月
随访内容：药物依从性、运动依从性、随访依从性、6月再入院率、6月死亡率
统计学方法：所有数据采用SPSS 13.0 软件包分析，计量资料以均数±标准差(x±s) 表示，采用t检验；率以百分率表示，采用x2检验。P < 0.05 为差异有显著性。

二、研究计划：
1.2014.7~2014.9：研究准备，包括项目申报，查新等。
2.2015.2~2015.9：病例纳入，测定6min步行试验、血浆NT-proBNP、超声心动图测定左室舒张末期容积、左室射血分数、组织多普勒成像测定Ea/Aa、31P-磁共振波谱测定PCr/ATP
3.2015.10~2015.12：资料收集、论文撰写。
4.2016.1~2016.4：结题，发表研究成果，审查项目完成情况，申请鉴定，申报科研成果奖。

三、预期研究成果：
1.本研究证实心肌能量代谢药物曲美他嗪片（万爽力）、家庭运动计划（太极拳）能改善HFPEF患者心肌细胞的能量代谢水平，改善HFPEF患者的心衰症状、运动耐量，可以降低治疗成本，减轻患者和社会的经济负担。
2.本研究显示尚医云随访软件能提高HFPEF患者的药物依从性、运动依从性、随访依从性，在HFPEF患者康复治疗中是适用的随访软件。
3.本项目为应用基础研究，拟在国际学术杂志发表论文1-2篇，国内核心期刊发表论文3～4篇，综述1-2篇。
4.项目完成后，举办省级继续教育培训班，并在各级医院中推广应用。
5.整理资料，申请鉴定，申报成果。
研究基础
　　课题申请人戴玫，副主任医师，从事心血管专业，具有较强的科研能力和组织协调能力。现主持四川省医学会科研课题1项，作为主研人员申请成都市卫生局重大科研课题1项。近三年作为主研人完成《慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭早期诊断和干预研究》，并获得成都市政府科技进步二等奖；作为主研人完成成都市“十一五”科技发展规划重大专项课题《成都市城乡社区慢性心力衰竭防治研究》，并获得成都市科技进步二等奖；已经参与完成《BNP在慢性心力衰竭治疗中的作用研究》，并获得成都市科技进步二等奖。
　　成都市第三人民医院心内科隶属成都市心血管疾病研究所，是四川省重点学科，具有雄厚的临床实践和科研能力。历年来荣获四川省、成都市科技进步奖多项，每年均有论著发表于国内知名期刊。目前，科室共有高级职称医师6名，博士研究生4名，硕士研究生13名，出国留学人员4名，技术力量居于成都市领先水平。
　　本项研究选题切合目前心血管疾病康复治疗的研究发展方向，居于国内、省内的先进水平。对于本课题的确立，科室已经进行了大量的前期准备工作。广泛复习了国内外最新文献报道，掌握目前国际上关于该内容研究的现实情况，发展趋势，以及急需解决的问题等。并且对开展本项研究所需要的人力、物力和技术支持进行了反复论证。 
　　心内科住院及门诊病人基数大，研究对象的入选非常容易。
　　医院有本课题所需仪器设备，能做6min步行试验、血浆NT-proBNP和组织多普勒成像测定、31P-磁共振波谱测定PCr/ATP等检测。
　　成都尚医信息科技公司已经完成尚医云随访软件的研发工作。
　　前期预试验的准备工作已经完成，计划近期开始着手进行预研工作。
成都市第三人民医院申请者：戴玫