曲美他嗪对缺血性心肌病合并糖尿病患者运动耐量及生活质量的影响
立论依据
　　尽管心血管疾病的治疗已经取得巨大进步，缺血性心脏病仍然是目前社会死亡和致残的首要病因。非常不幸，随着急性心肌梗死存活率的提高，缺血性心肌病和心衰的发病率在进一步提高。即使成为急性心肌梗死的幸存者，仍需长期承受心衰临床症状、运动耐量下降、生活质量恶化等不良后果。在目前常用治疗方案下，每年仍有15%~20%的缺血性心脏病合并心衰的患者发生再住院。因此，新的更有效的改善临床症状、提高运动耐量、提高左室功能、改善生活质量的治疗药物，成为医疗界的需要。
　　在过去二十年里，西方国家的心脏病发病率已经出现下降，但是糖尿病发病率相反在进一步升高。减少心血管危险因素继而提高心脏疾病的治疗率就必须有效的控制糖尿病患者人群。缺血性心脏病合并糖尿病发生慢性心力衰竭的危险是不合并糖尿病的三倍，lO年存活率前者为2％，而后者为15％。缺血性心脏病合并糖尿病患者由于其临床症状不典型往往错过了心血管介入干预时间窗而发展为缺血性心肌病。因此，缺血性心脏病合并糖尿病患者其心衰的发生率大大增加。
　　糖尿病患者心肌能量代谢异常在糖酵解和糖氧化两个环节存在明显缺陷，导致了能量代谢底物发生变化。研究表明，糖尿病患者心肌葡萄糖的利用度下降48%，糖氧化下降16%，脂肪酸的氧化升高两倍，由此引发了一系列病理生理改变。另外，心肌代谢底物变化导致的游离脂肪酸增加，从而抑制了丙酮酸脱氢酶复合物，导致糖氧化减少，进入恶性循环。糖尿病人发生缺血性心脏病较非糖尿病人常见且严重、治疗效果欠佳，其原因在于游离脂肪酸的β-氧化非常耗能，而葡萄糖的有氧氧化这一最佳产能途径又受到抑制。
　　曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H+、Ca2+、Na+的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积;抑制细胞内pH值和ATP的降低;减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力[5-6]。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均对其抗心肌缺血作用有利。
　　目前国内外针对曲美他嗪对缺血性心肌病合并糖尿病患者的影响的报道及文献很少。本研究以曲美他嗪是否提高缺血性心肌病合并糖尿病患者的心肌灌注和左室收缩功能为切入点，旨在观察曲美他嗪是否能改善缺血性心肌病合并糖尿病患者的运动耐量、生活质量和代谢，从而指导临床应用。
参考文献
1  Romualdo Belardinelli, MD, Giovanni Cianci, MD,Mirko Gigli, et al. Effects of Trimetazidine on Myocardial Perfusion and Left Ventricular Systolic Function in Type 2 Diabetic Patients With Ischemic Cardiomyopathy．Cardiovasc Pharmacol,2008;51(6):611-615
2   Lucilla D. Monti, Emanuela Setola, Gabriele Fragasso, et al. Metabolic and endothelial effects of trimetazidine on forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and ischemic cardiomyopathy． Am J Physiol Endocrinol Metab,2009; 290: E54–E59
3   Giuseppe Marazzi ? Otavio Gebara ? Cristiana Vitale,et al． Effect of Trimetazidine on Quality of Life in Elderly Patients with Ischemic Dilated Cardiomyopathy Adv Ther (2009) 26(4):455-461.
4   Vicente Bertomeu-Gonzalez, MD, Alberto Bouzas-Mosquera, MD, and Juan Carlos Kaski, MD，et al.Role of Trimetazidine in Management of Ischemic Cardiomyopathy．Am J Cardiol 2006;98[suppl]:19J–24J
5   Hamayak SISAKIAN1,2, Adrina TORGOMYAN1, Anush BARKHUDARYAN1, et al.  The effect of trimetazidine on left ventricular systolic function and physical tolerance in patients with ischaemic cardiomyopathy. Acta Cardiol 2007; 62(5): 493-499
6   Lukas Gramm, Erik Farin and Wilfried H Jaeckel, et al. Psychometric properties of the German version of the MacNew heart disease health-related quality of life questionnaire. Health and Quality of Life Outcomes 2012, 10:83
7  Giuseppe MC Rosano, Cristiana Vitale, Barbara Sposato, et al. Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebo-controlled study. Cardiovascular Diabetology 2003, 2:16
8  Pericle Di Napoli, MD, Paolo Di Giovanni, MD,Marta Assunta Gaeta, MD,et al. Trimetazidine and Reduction in Mortality and Hospitalization in Patients With Ischemic Dilated Cardiomyopathy: A Post Hoc Analysis of the Villa Pini D’Abruzzo Trimetazidine Trial. J Cardiovasc PharmacolTM 2007;50:585–589
9   Yundai Chen .The improvement of trimetazidine on exercise performance in ischemic heart disease. Heart Metab. (2012) 56:24–28
10  Dengfeng Gao,Ning Ning,Xiaolin,et al. Niu Trimetazidine: a meta-analysis of randomize controlled trials in heart failure. Heart 2011;97:278e286
研究内容及研究方案
一、研究目标：
本项目拟通过随机、双盲、对照观察实验以研究心脏代谢治疗药物曲美他嗪对缺血性心肌病伴糖尿病患者心功能、代谢、运动耐量、生活质量的影响，为缺血性心肌病伴糖尿病患者提高生活质量提供新方法。
二、研究内容：
    心脏代谢治疗药物曲美他嗪治疗缺血性心肌病伴糖尿病患者的临床观察。
三、拟解决关键问题：
1．探讨曲美他嗪对缺血性心肌病伴糖尿病患者左室收缩功能的影响。
2. 探讨曲美他嗪对缺血性心肌病伴糖尿病患者运动耐量的影响。
3. 探讨曲美他嗪对缺血性心肌病伴糖尿病患者生活质量的影响。
4. 探讨曲美他嗪对缺血性心肌病伴糖尿病患者代谢以及内皮功能的影响。
四、研究方法及实验方案：
1.    1.研究对象：选取我院收治的缺血性心肌病伴糖尿病患者60例。所有患者筛选前两周治疗心力衰竭的常规药物剂量已经稳定，药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、地高辛和硝酸酯类等，并均可继续接受治疗。
2.    （1）纳入标准：a.符合临床稳定型2型糖尿病诊断标准。b.符合缺血性心肌病诊断标准，病程至少六个月；c.纽约心功能分级II-III级；d.窦性心律；e.同意签署知情同意书。
（2）排除标准：需排除小于三个月的急性冠脉综合征或冠脉介入治疗患者、肾功能不全患者、肝功能不全患者、未控制的高血压、运动受限制的患者、先前有曲美他嗪不耐受病史的患者、恶性室性心律失常患者、房颤患者。
2.研究方案：
（1）按随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。参与试验的医务工作者和患者为双盲。
（2）观察组给予盐酸曲美他嗪片( 施维雅(天津) 制药有限公司20 mg/片)20 mg/次, 3次/d，口服。对照组使用安慰剂药物。两组疗程均为三个月。标准药物治疗方案在两组研究过程中持续使用。
3.观察指标：
3.1 收集观察组和对照组临床基线资料（年龄、性别、BMI、吸烟、心衰病程、CABG手术史、PTCA手术史、每周心绞痛发作次数、每周硝酸酯类药物消耗量、药物治疗情况）。
3.2 实验前后12导联心电图和实验室检查（包括空腹血糖、空腹胰岛素、空腹血脂、空腹游离脂肪酸、空腹丙酮酸、空腹丙氨酸、空腹β氧化丁酸、空腹乳酸、空腹柠檬酸、肝肾功能、糖化血红蛋白、脑钠肽、内皮素、超敏CRP）。
3.3实验前后评估纽约心功能分级。
3.4 实验前后六分钟步行实验。
3.5 实验前后超声心动图及MRI心肌灌注成像。
3.6 实验前后心梗后生活质量问卷(MacNewQLMI)。
4.质量控制：制定详细、规范化的操作手册和调查表，对所有参加研究的人员进行统一培训，生化指标在质控合格的实验室完成检验。
5.研究伦理及权益保障：本研究不限制受检者的任何治疗。所有受检者的信息资料严格保密，尊重受检者的隐私权。
五.统计学方法：
   采用SPSS17.0软件进行统计，计量资料用均数±标准差(j±s)表示，计数资料采用χ2检验，计量资料两组间比较用独立样本t检验，两组治疗前后的比较应用配对样本t检验。
六．工作进度（按半年度分）    主要工作内容
 2015年1月至 2015年06月    病例采集
 2015年6月至 2015年12月    病例观察
 2015年6月至 2015 年12 月    数据处理，总结分析及拟写论文
七、可行性分析：
   常州市第二人民医院心内科为江苏省临床重点专科，年出院人数达3000人次，能充分保证病例的纳入和筛选。
   本研究采用的观察指标均为项目承担单位常规进行的检测项目，技术成熟，可确保研究的顺利完成。
八、技术路线： 常州市第二人民医院
申请者:王芳芳