曲美他嗪对急性心肌梗死患者心功能康复的影响
立论依据
　　研究意义：冠心病是目前人类死亡的首要原因之一，其中急性心肌梗死（AMI）是其最严重的临床类型。急性ST 段抬高心肌梗死诊疗指南推荐的标准化治疗[ 再灌注治疗（静脉溶栓或经皮冠状动脉介入治疗）、抗凝及抗血小板、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂和他汀类等] 可显著降低AMI患者的病死率，改善临床结果[1-4]，但AMI患者主要心脏不良事件的发生率仍较高。循证证据表明以运动训练为基础的心脏康复可显著改善心肌梗死（MI）患者的临床结果，目前的AMI诊疗指南推荐为I/B 级[5,6]，建议对稳定的AMI（无再发心肌缺血、心力衰竭或严重心律失常）患者卧床不应超过12 ～ 24 小时，及早对其进行心脏康复,可改善心血管危险因素及身心状态[3]，提高患者对治疗的依从性，提高心脏功能，改善生活质量，降低病死率[7]。相关研究也发现心脏康复亦可改善AMI患者失衡的自主神经功能，降低交感神经活性，提高迷走神经张力[8]。Kim等对13 934例心脏病患者进行心脏康复，运动期间无一例发生死亡、心搏骤停及AMI，表明AMI患者进行运动训练是安全的[9]。盐酸曲美他嗪(timetazidine hydrochloride，TMZ，商品名“万爽力”)是由法国施维雅药厂于20世纪70年代研制成功上市的品种，化学名为1-(2，3，4．三甲氧苄基)哌嗪盐酸盐，它是第一个3-酮酰基辅酶A硫解酶抑制剂，可使心肌代谢由脂肪酸β氧化转向糖氧化代谢，从而改善缺血心肌细胞的能量代谢，而且不影响血流动力学，其作为抗心绞痛药物已应用于临床。另外，对暴露于缺氧环境下的心肌细胞，曲美他嗪可减轻细胞内酸中毒；减少细胞内钠、钙堆积；减轻氧毒性，预防氧自由基引起的膜损害作用，促进心肌细胞功能的恢复。由于曲美他嗪作用较为独特，与传统抗心肌缺血药物相比，较少影响血流动力学，从理论上能够对缺血再灌注心肌细胞起到细胞保护作用。临床应用日益广泛，已经从单纯的抗心绞痛药物发展到几乎适合所有的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者。曲美他嗪的疗效已在国外一些中小规模研究中得到证实，而国内这方面的临床研究较少。在急性心肌梗死时，曲美他嗪可以抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌内以葡萄糖代谢为主，脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。曲美他嗪(TMZ)是目前欧洲心脏学会专家组建议中惟一提到并且经临床多中心研究证实具有抗心肌缺血的代谢类药物。现有的临床研究已经显示TMZ是一种在细胞水平、代谢水平的新型抗缺血药物。与传统的抗心肌缺血药物，如硝酸盐、β-阻滞剂、钙阻滞剂显著不同的是：它不影响血液动力学，无负性肌力作用，耐受性好，副作用少，使其成为需要联合治疗时的优先之选。研究已经显示了它在减少缺血引起的心脏电生理异常、降低室颤阈值、减少缺血再灌注损伤及再灌注心律失常、改善AMI患者的左心功能等方面的作用[10]，在治疗AMI中带来临床获益。但是，现有临床研究的规模及样本量还较小，试验所受混杂因素的影响不能忽视，因此，TMZ对于AMI患者的长期预后是否有改善，有待更多的观察及大规模临床试验的证实[11,12]。
　　本研究旨在探讨联合应用曲美他嗪治疗对促进AMI患者心功能早期及全面康复中的重要作用为曲美他嗪的进一步临床应用提供科学依据。通过优化心肌能量代谢达到改善生活质量和延缓心力衰竭的进展,预示着能进一步降低死亡率,提高生存率,减少因反复心力衰竭住院造成卫生公共资源的极大浪费。
　　国内外研究概况：目前对于急性心肌梗死的治疗,再灌注治疗不论溶栓还是介入开通梗死相关血管均可减小梗死面积,挽救濒死心肌细胞,但随着日益成熟的介入技术,诸多并发症如慢血流，无血流以及再灌注损伤的研究，发现开通心外膜大血管的有效灌注并不能真正改善患者生活质量,降低死亡率,只有改善心肌水平的组织代谢才能真正提高生存率。在我国,广大基层医院急性心肌梗死仍是以药物治疗为基础,大规模临床实验证实β-R阻滞剂和ACEI等药物也显著改善急性心肌梗死的心室重塑,极大减少了患者病死病残率和住院率,但心力衰竭仍呈进行性发展,而心力衰竭的发生又与心肌梗死初始心肌损伤密切相关，急性心肌梗死后梗死周边心肌细胞的凋亡持续相当长一段时间[13],冠脉微循环受损是决定急性心肌梗死预后的独立危险因素,因此针对急性心肌梗死患者改善冠脉微循环以及优化心肌能量代谢至关重要。曲美他嗪作为一种新型的细胞保护药物，其安全性和有效性均得到了国内外临床研究应用的初步证实。目前对AMI采用的药物溶栓及介入治疗主要是从影响血流动力学角度使心肌的氧供和需氧得到改善，而曲美他嗪是主要作用于心肌细胞代谢调控的药物，其抗缺血作用不影响主要血流动力学和心肌氧耗，确切机制已经由Kantor等人[14]发现。曲美他嗪在非血运重建患者中的作用已得到临床上的一致认可，在血运重建患者中是否有同样的心肌保护作用，长期应用的临床疗效是否肯定，临床对此报道甚少[15] 。TMZ在急性心肌梗死溶栓中有不同的试验结果。Tereshchenko等[16]将合并2型糖尿病的发病<24 h的急性心肌梗死患者52例，随机分为治疗组和对照组，治疗组在标准治疗基础上加用TMZ 70mg／d，共30d，结果，进行溶栓治疗的患者，TMZ组的院内病死率显著低于对照组(5.9％比35.7％)，心肌梗死再发率也显著低于对照组(17.6％比21.4％)；而非溶栓治疗患者，两组差异无统计学意义。但也有研究显示[17]，曲美他嗪并不能减少心肌梗死溶栓治疗的死亡率，但对于非溶栓治疗的患者却可能带来益处。Kokov等[18]将75 例AMI患者溶栓治疗后一组应用曲美他嗪，另一组对照.，治疗6个月后发现曲美他嗪较对照组可以明显抑制左心室重构的发生。TMZ在溶栓治疗中不同的试验结果可能与TMZ的用药时间和剂量有关，对于溶栓的患者，加用TMZ能否使患者获益更多，还需进一步的研究。而经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）作为急性ST抬高型心肌梗死（STEMI）的首选再灌注治疗方法，它使心梗的病死率大大降低，然而，某些患者并没有从中获益，术后心血管事件发生率仍然较高，这可能与PCI术后心肌的微循环障碍以及缺血心肌的损伤密切相关。国内外学者研究发现，术前和术后应用TMZ能够减轻PCI术中的心肌损伤，缩小梗死面积，具有心肌保护作用，还可改善术后的心脏室壁活动，有利于左心室功能恢复[19，20]。在一项针对138例初次PCI术后没有ST段改变的急性ST段抬高型心肌梗死患者开展的研究[21]中发现，在观察180d后，虽然TMZ组和对照组的MACE（包括死亡、再发心梗和靶血管的再次血运重建）事件发生率并没有显著差异，但是在术后30d和180d时，TMZ组的左室射血分数显著优于对照组，因此可以得出结论，在初次PCI术后没有ST段改变的急性STEMI患者中，TMZ的应用可以改善左心室功能。
　　通过次极量运动、多普勒超声心动图、平板试验和24h动态心电图等测定，发现应用TMZ的心肌梗死患者在短期内运动耐量就可得到明显改善。2003年Gtiler等对44例急性心肌梗死患者进行研究，采用双盲、交叉设计，先随机分为2组获得TMZ或安慰剂，5d后做次极量运动试验，然后两组患者交换给予TMZ或者安慰剂5d，再次检查次极量运动试验。结果发现，尽管给予TMZ的时间较短，只有5d，但是，给予TMZ的患者只有18.1％ST段在运动试验中下移，而安慰剂组是38.6％。给予TMZ患者的运动试验阳性数量显著降低。并且该试验也得到TMZ延长ST段下移1mm时间、运动持续时间的结果。说明TMZ在短期内即可明显改善心肌梗死患者的运动耐量。以运动疗法为核心的心脏康复进入了一个飞速发展的时代，国外近30年来，以早期活动和心理治疗为中心的AMI的康复医疗，在降低病死率和致残率方面取得重大进展[22]。研究表明以运动训练为基础的心脏康复可明显提高AMI患者的功能能力[METs（8.30±1.30）vs（9.7±1.7）] 及运动能力（平均提高15%～25%），显著改善峰摄氧量、无氧阈及最大运动持续时间，而且越衰弱的患者在运动康复中获益越大[23-24]。AMI早期康复在我国经过20年的发展，其作用得到广泛认可，提高了心肌梗死临床治疗的效果。但康复程序还没有标准方案，目前仍处于多元化阶段。我国在AMI早期康复研究方面取得了一定的成果，但研究水平与发达国家相比尚有一定差距，在研究方向上还不全面，有待于进一步研究。在心脏康复的基础上给予代谢药物曲美他嗪治疗，有望使AMI患者获益更大，但仍需要多中心、大样本的随机、对照临床试验证实其疗效。
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研究内容及研究方案

1．研究目标：曲美他嗪可促进急性心肌梗死患者心功能的早期康复，显著提高运动耐量，改善患者预后。
研究内容：入选于2014年10月至2015年4月于天津市人民医院住院治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者，在标准化治疗[再灌注治疗（静脉溶栓或经皮冠状动脉介入治疗）、抗凝及抗血小板、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂和他汀类等]的基础上（TMZ组加用曲美他嗪20mg，3次/日），对病情稳定且无合并症的患者进行住院期的心脏康复运动（包括CCU、普通病房及出院前三阶段运动疗法、康复教育）。分别于入院时、治疗1周及出院前复查心脏彩超、无创血流动力学监测、血浆NT-proBNP及和肽素水平，并进行出院前运动心肺功能评定，根据发生心脏事件的危险性分层（参照中国心肌梗塞康复程序）决定下一步的检查、治疗措施。院外康复过程中根据患者自身情况定期进行运动试验。每隔1到2个月门诊复查，随访观察6个月，分别比较两组的心功能指标及运动耐量变化。
拟解决的关键问题：严格把握康复运动指征，完善临床监护、心电图监测和急救安排。病人要熟悉某些客观和主观运动强度指标如脉搏测定、自感劳累分级法等的运用。在进行康复程序前评价患者的性格、社会心理因素，并在康复期间辅以心理治疗，做好沟通工作，可以很大程度上降低退出率，提高依从性，发挥出心脏康复的最大效果。需要完善心肺功能评定所使用的相应仪器及运动测试系统。
2. 研究方法 
2.1 研究对象：入选于2014年10月至2015年4月于天津市人民医院住院治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者。均签署同意参加心肌梗死的心脏康复项目，通过了心肺运动负荷试验的测试，并完成为期6个月的康复计划。(1)入选标准：根据我国中华医学会于2010年颁布的《急性ST段抬高型心肌梗死的诊断和治疗指南》中对急性心肌梗死的诊断标准要求：①临床症状为典型的缺血性胸痛，时间一般＞30分钟；②心电图显示2个或2个以上相邻的胸前或肢体导联出现急性心肌梗死特异性ST段抬高，幅度至少0.1mV，并伴有动态演变过程，或新出现的LBBB；③心肌酶学标志物CK-MB或CTnI超过正常值2倍，并随病情变化呈动态变化。入选患者需具备上述2条或2条以上标准。（2）排除标准：不稳定性心绞痛、低水平运动（＜5METs）诱发的心肌缺血、EF＜30％、运动时SBP下降＞15mmHg、心肺复苏术后、起搏器或除颤器植入术后、曾行冠脉旁路移植术或瓣膜置换术、有严重的合并症（如严重感染、恶性肿瘤、风湿免疫系统疾病、出血性疾病、血栓和栓塞症、急性心包炎、呼吸功能或肝肾功能衰竭等）和并发症（如严重心律失常、心源性休克、心衰等）。
2.2  研究方法：
2.2.1 临床资料（1）从住院病例资料中提取患者的：①一般信息（性别、年龄、发病时间、发病经过、既往心脏疾患史等）；②与冠心病发病的相关病史：如高血压、糖尿病、脑血管病、消化性溃疡等，吸烟史；③行再灌注治疗前检查的生化指标：白细胞、血红蛋白、血小板、血糖、血脂、心肌酶、肾功能等；④心电图情况（梗死部位、心率及节律）、心功能指标（LVEF、LVEDV）、冠脉造影结果，治疗情况；（2）危险因素的确定：①吸烟②高血压③2型糖尿病④血脂异常；（3）Killip’s分级。
2.2.2 再灌注治疗前后用药 诊断明确后立即予阿司匹林300mg嚼服、氯吡格雷300mg（/替格瑞洛180mg）口服。术后加用低分子肝素皮下注射，阿司匹林100mg/d口服，氯吡格雷75mg/d口服，同时在无禁忌症的情况下，常规口服ACE-I类药物、β受体阻滞剂、他汀类调脂药物等。TMZ组加用曲美他嗪60mg/d口服。
2.2.3 1.住院期康复 康复组及TMZ组共100例急性心肌梗死患者参与了此项康复。按照以下方案进行康复：术后第1、2天的被动活动：卧床，手术部位肢体制动，做肢体关节的被动运动，踝关节、肘关节每小时一次，每次3个动作，共8次。解除手术部位制动后，床上坐位4次，15min／次，床边站立2次，5min／次；第3天：床边坐位4次，30min／次，散步2次，30m／次；第4天：床边坐位4次，30min／次，散步2次，50m／次；第5天：随意坐位，每天两次散步，100m／次。开始病房外的检查(心超、腹部B超等)和医疗教育。第6—7天：复查相关心功能指标，比较三组间的差异。并进行心肺运动试验。两组均在心电监护下活动，活动中未见明显胸闷、胸痛、头昏、出冷汗，心电图未见心肌缺血和心律失常。行心肺运动负荷试验测试的时间根据患者的具体情况，前后有2—3d的差异。2.心肺储备功能评定：包括3部分：心电图负荷试验，血流动力学负荷试验和运动时气体代谢分析。采用的仪器包括丹麦Innovision公司生产的气体再呼吸系统、美国Med graphics心肺运动功能仪和Variobike 500的电力自行车。(1)心电图负荷试验：最低运动负荷为20J?s-1，采用的运动方案是分级递增运动负荷试验中的修订Bruce方案，即踏车上休息3min，无负荷状态下踏车3min，然后从20J?s-1开始，踏车2min后每30s增加5J?s-1(恢复为Rampl0方案)，直至患者出现运动峰值或运动终点，踏车时保持均匀转速60—70 r／min，运动过程中监测患者的心电图、血压、心率以及全身反应，出现下列任一种情况时终止运动：心率>130次／min(亚极量运动试验)，收缩压> 180mmHg，或出现严重的心律失常，ST段压低超过O.2 mV或上抬超过0.2 mV，患者出现胸痛、胸闷、气短、心悸等症状，或者患者感到疲劳要求终止运动。(2)血流动力学负荷试验：测定在开始的1min(即休息时的心搏出量，CO)、9min(即踏车的第30J?s-1)、12min (60J?s-1)、15min(90J?s-1)等，以此类推，即每隔30 J?s-1测定运动时CO。(3)运动时气体交换分析：患者试验开始后的每一次呼出的气体均被气体再呼吸系统连续监测。呼吸参数包括氧耗量(VO2)、二氧化碳排出量(VCO2)、每分钟通气量(VE)。AT由Vslope方法判定。3.运动疗法：两组患者按照出院前AT有氧运动处方进行有氧运动训练。运动方式为快步行走或慢跑，比患者的AT负荷低10 J?s-1的负荷作为患者的运动强度，每次运动时间20min，前后均有5min的热身和整理活动，每周3次。患者出院后一周内进行随访，考察运动处方的执行情况，保证运动的安全性。每月进行门诊随访，包括体格检查、药物治疗以及运动疗法的执行情况。于3个月及六个月后复查心肺运动负荷试验。观察比较心肺功能相应指标变化。
技术路线：见下图
　　实验方案：所有入组患者随机分入康复组、TMZ组或对照组，每组各50例。TMZ组给予口服TMZ20mg，3次/d，对照组及康复组不给予TMZ。于再灌注治疗前完善相关检查（心脏彩超、无创血流动力学监测）。血标本收集和血浆NT-proBNP及和肽素测定：分别于用药前、用药1周时抽取空腹肘静脉血3ml,应用离心机。转速3000r/min，离心15min, 留取血清，置于-80℃冰箱内保存，待标本全部收集完毕后一次测定。和肽素测定采用酶联免疫吸附测定法（ELISA法）,严格按试剂盒步骤操作。超声心动图检查：使用P hilip s DH15型彩色多普勒超声仪，探头频率2～3M Hz , 取心尖标准四腔观切面，采用Simp son法测定SV , CO , CI ,LVEF, L A, LV , LVED D, LVESD , LVEDVI ,LVESVI。心肺运动测试系统测定VO2max、AT等指标及代谢当量（METs）估算，自感劳累分级表评定运动时的劳累级别。上述观察指标分别于出院前、出院后1月、3月及半年时复查。并记录发病6个月内（含住院期间）主要临床事件（包括反复缺血发作、再发MI、心功能恶化、死亡、卒中、服用曲美他嗪副作用等）。
　　统计方法：统计患者临床病史资料、冠脉造影、介入手术资料及相应指标检测结果。使用SPSS 19.0统计学软件进行处理，计量资料若符合正态性分布,用均数±标准差( x ± s)表示，两组间均数比较采用t检验,多组间计数资料比较采用方差分析，多组均数间两两比较采LSD-t检验;若呈偏态分布，则用中位数或四分位数间距描述,组间数据比较采用非参数检验，计数资料用频数表示χ2检验或Fisher精确检验概率法。影响因素进行Logistic回归分析，OR值和95%可信区间(95%CI)表示影响因素与CR发生间的关联强度，结果判断使用双侧检验。а= 0.05为检验水准,P<0.05为差异有统计学意义。
1.    研究计划：
研究工作的进度安排
2014.10--2014.12：课题细化设计、仪器准备、试剂购买
2015.01--2015.03：预试验
2015.04--2015.10：病例入选，正式试验
2015.12--2016.02：资料整理、统计分析、论文撰写
2016.03--2016.05: 准备资料，申请课题验收及成果鉴定
预期研究结果：TMZ组的心排量（CO）、心脏指数（CI）、每搏量、心搏指数、LVEF、平均动脉压、收缩期末及舒张期末容积及心肌收缩力指标较康复组改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；TMZ组及康复组心功能相关指标均优于对照组；三组治疗前后心脏舒张功能指标E、A、E/A无明显统计学差异（P＞0.05）。TMZ组血浆NT-proBNP及和肽素水平明显低于单纯康复组及对照组（P＜0.05）。TMZ组METs较单纯心脏康复组增加明显，运动耐量提高显著（P＜0.05）。两试验组的心肺功能指标较治疗前均有改善，VO2AT、VO2peak、LAT、Lpeak均明显增加，VO2AT、Lpeak前后差异有统计学意义。

天津市人民医院姚朱华