曲美他嗪对严重缺血性心肌病伴糖尿病患者的运动耐量及预后的影响
立论依据
    冠心病合并糖尿病患者冠状动脉病变往往十分严重，因长期心肌缺血缺氧，导致缺血性心肌病，心脏扩大，心功能不全，明显影响患者的生活质量和寿命。因患者冠脉血管病变较为严重或弥漫，在我国这些病人的血运重建率并不高，大多数严重病变患者并不适合行冠脉支架植入治疗，再加上患者可能合并心功能不全、高龄、血糖控制差等危险因素，患者及家属也往往较难接受外科搭桥手术。药物治疗实为重要手段之一。而传统抗心绞痛药物通过影响血流动力学来扩张冠脉，增加冠状动脉血供应，降低心肌耗氧量，改善心绞痛症状。但对于这类严重冠脉病变合并糖尿病的患者常规药物治疗临床症状改善不理想，影响患者的生活质量。近年来国外学者提出用心肌缺血替代或辅助治疗改善缺血心肌的能量代谢，来减少致心绞痛刺激的产生和释放，减轻心脏的负荷，其不同于传统的治疗方法在于他们对冠脉血流、心率或后负荷没有直接影响，而且这些药物改变缺血组织的代谢，使乳酸积累减少，细胞内pH和ATP下降减轻。曲美他嗪是一种新的优化心脏代谢药物，与传统抗心肌缺血药物相比，不受氧供需影响，对冠心病的心肌缺血有保护作用。且曲美他嗪不影响血流动力学，通过改善心脏能量代谢，使患者临床症状、心电图等得到改善。曲美他嗪可抑制氧化磷酸化和脂肪酸利用，促使细胞代谢更多的从脂肪酸转为葡萄糖的氧化，保护慢性缺氧时线粒体功能和能量代谢，从而保护心功能［1-2］。
    正常人心脏由游离脂肪酸（FFA）供给合成ATP所需能量的6O%-9O%，葡萄糖和乳酸提供心肌所需能量的10%-40%。心肌缺血时由于组织氧供下降使线粒体代谢功能紊乱，引起氧化磷酸化产生的ATP下降，刺激糖酵解，丙酮酸产生增加；因氧化受损没有在线粒体氧化，而是形成乳酸，心肌细胞内乳酸堆积，pH 下降，耗能增加，心脏收缩功能下降。中度心肌缺血时，氧耗主要由FFA 氧化消耗，原因在于交感神经儿茶酚胺系统活化，使心肌FFA氧化增加、线粒体NADH增加，抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)，使丙酮酸氧化受损，葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H+、Ca2+及Na+超载，引起细胞酸中毒和损害。糖尿病时出现了心肌代谢底物的供应和利用异常，这种变化首先由高血糖激发，糖尿病的心脏出现了糖酵解和糖氧化障碍，首先损害心肌[3]。在离体灌注试验和糖尿病患者的心脏都发现糖代谢的减少，归因于肌纤维膜上的葡萄糖转运子（GLUT1-4）减少[3- 4]。第二个原因就是循环中过高的脂肪酸水平，脂肪酸通过丙酮酸脱氢酶复合物的氧化效应抑制了糖的氧化，净效应是产生ATP减少，这可能是2型糖尿病相对重要的代谢异常，这两种病理机制在短期内都是可逆性的，代谢底物改善可以使心脏功能障碍好转。
研究表明曲美他嗪减轻临床症状，改善运动耐量，增加缺血时的阈值，其程度等同β阻滞剂和钙通道阻断剂的作用，并且具有相加作用，对心率和血压无显著影响。联合应用曲美他嗪和β阻滞剂的作用优于联合应用硝酸酯类和β阻滞剂，加用曲美他嗪能改善对地尔硫卓耐受的患者的症状[5]。曲美他嗪尤其适用于糖尿病患者，糖尿病患者心脏代谢异常的原因在于葡萄糖氧化受损和更依赖FFA氧化产能，曲美他嗪将产能底物从FFA 代谢转到葡萄糖代谢使心肌代谢最优化。有研究发现用曲美他嗪治疗冠心病伴糖尿病与不伴糖尿病患者两组各4周，对两组治疗前后平板运动耐量指标变化进行对照，结果表明，曲美他嗪治疗伴有糖尿病的冠心病患者的效果比不伴有糖尿病的更显著[6]
本研究拟通过研究就诊于我科行冠状动脉造影检查结果示三支病变或左主干病变而未行冠脉支架介入治疗或冠脉搭桥的2型糖尿病患者，通过给予曲美他嗪药物治疗，观察患者的生活质量、运动耐量的改善情况，以及观察患者的主要心脏不良事件（MACE）及长期预后情况。以期对严重缺血性心脏病患者的优化药物治疗提出新的临床证据，为提高患者生存率，改善生活质量提出新的方法和治疗手段。
参考文献：
[1] 孙璟,黄红漫.曲美他嗪治疗慢性心力衰竭患者心功能及心律失常疗效观察[J].中华心血管病杂志，2003,31（21）：238-239.
[2] 何洪月,岳丽,李秀霞.麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的疗效观察[J].中国全科医学,2010,13(6):2034.
[3] Rodrigues B, Cam MC, McNeill JH. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem, 1998,180:53-7.
[4] Garvey WT, Hardin D, Juhaszova M, et al. Effects of diabetes on myocardial glucose transport system in rats: implications for diabetic cardiomyopathy. Am J Physiol, 1993,264: 837-44.
[5] Kantor PF，Lucien A，Kozak R, et al. Metabolic mechanisms associated with antianginal therapy[J]. Circulation research  2000,86:487-489．
[6] 林钟文，吴盛标，吴胜楠，等．曲美他嗪治疗冠心病伴糖尿病的疗效观察[J]．临床心血管杂志，2001，17,66．
研究内容及研究方案
1.研究目标
本研究拟通过研究就诊于我科行冠状动脉造影检查结果示三支病变或左主干病变而未行冠脉支架介入治疗或冠脉搭桥的2型糖尿病患者，通过给予曲美他嗪药物治疗，观察患者的生活质量、运动耐量的改善情况，以及观察患者的主要心脏不良事件（MACE）及长期预后情况。以期对严重缺血性心脏病患者的优化药物治疗提出新的临床证据，为提高患者生存率，改善生活质量提出新的方法和治疗手段。

2.研究内容
选取就诊于我科行冠状动脉造影检查结果示三支病变或左主干病变而未行冠脉支架介入治疗或冠脉搭桥的2型糖尿病患者，通过给予曲美他嗪药物治疗，观察患者的生活质量、运动耐量的改善情况，以及观察患者的主要心脏不良事件（MACE）及长期预后情况。观察指标：心绞痛改善情况、硝酸甘油消耗量、6分钟步行试验及主要心血管不良事件的发生率。

3.拟解决的关键问题
研究曲美他嗪治疗常规抗心绞痛药物治疗效果不佳的严重缺血性心脏病患者，在缓解心绞痛症状及改善生活质量及临床预后方面能否发挥重要的作用。

4.研究对象与方法
（1）研究对象入选及分组
入选标准：经冠状动脉造影明确为冠心病，严重三支病变或左主干病变，不适合行冠脉支架植入术或患者主观意愿拒绝行支架术和冠脉搭桥的2型糖尿病患者。排除标准：患者年龄太大者；心、肾功能不全者；在常规抗心绞痛药物（ 如：硝酸酯类、肠溶阿司匹林、氯吡格雷、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、他汀类药物等） 治疗疗效不佳，仍有反复心绞痛发作者。患者随机分为2组：常规治疗组（对照组）和曲美他嗪组（常规治疗+曲美他嗪，试验组）。所有患者均随访12个月。
（2）观察指标
1. 观察用药后心绞痛发作频率、持续时间、疼痛严重程度；
2. 硝酸甘油消耗量；
3. 6分钟步行试验；
4. 主要心血管不良事件的发生率。

5.技术路线

统计方法：
所用数据输入SPSS15.0统计软件包进行统计，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，多组均数采用方差分析检验。相关分析用r检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

6.实验方案及可行性分析
本研究观察在常规治疗的基础上加用曲美他嗪治疗严重缺血性心脏病患者的临床疗效。曲美他嗪可以改善心脏病患者的能量代谢，进而改善冠心病患者的临床症状，实验的设计合理，可行性较高。

7.研究计划及预期研究成果
研究计划：
2015.01—2016.7  临床病例收集、随访
2016.07—2016.12  病例随访，数据整理
2017.01—2017.03  统计分析、发表论文

预期研究结果
(1) 明确曲美他嗪对患有严重缺血性心脏病的2型糖尿病患者的临床疗效。
(2) 明确心肌能量代谢的改善能否改善缺血性心脏病患者的运动耐量及长期预后。
(3)为缺血性心脏病的治疗提供非手术治疗的循证医学证据。
(4) 预期发表研究论文4-6 篇。
研究基础
本课题组研究团队近年来在缺血性心脏病的临床与基础研究方面积累了丰富的经验，并有相关论文发表。本院中心实验室，实验器材丰富以及实验技术方面具有丰富的经验。另外本课题组团队在河北省较早开展冠心病介入治疗，具有丰富的PCI治疗经验。本课题组早期即已经开展缺血性心脏病机制方面的研究，并已经培养多名硕士研究生，顺利毕业。课题组成员组成合理，具有一定的研究基础。

课题组发表与本课题相关论文：
1. 氯吡格雷联合阿司匹林治疗稳定型心绞痛伴糖尿病的疗效及安全性研究[J].实用医学杂志,2011,(03):502-503.
2. 黛力新对老年冠心病患者合并焦虑抑郁状态的疗效观察[J].中华老年心脑血管病杂志,2011,(05):463.
3. 血清胎盘生长因子与冠状动脉侧支循环的关系[J].首都医科大学学报,2012,(06):833-836.
4. 厄贝沙坦对大鼠急性心肌梗死后血清脑钠肽及左心室功能结构的影响[J].临床荟萃,2013,(05):529-532.
5. Li X, Zhang X, Wei L, Xia Y, Guo X .Relationship between serum oncostatin M levels and degree of coronary stenosis in patients with coronary artery disease.[J]. Coronary Artery Disease,2014;60(1):113-8.
6. Xiaotao L, Xiaoxia Z, Yue X, Liye W. Serum chemerin levels are associated with the presence and extent of coronary artery disease[J]. Coronary Artery Disease,2012,23(6):412-416.
7. Yue Xia, Li-Ye Wei, Guo-Qing Qi, Qing-Wen Zhang. Effects of Losartan on Atrial Ultrastructure of Acute Atrial Fibrillation [abstract]. Circulation, 2010, 122( 2)：e210.