曲美他嗪与尼可地尔对稳定型心绞痛患者运动耐量的影响
立论依据
1．国内外发展研究现状
冠心病稳定型心绞痛传统治疗中，包括长效硝酸酯、β 受体阻滞剂、钙离子拮抗剂，这些药物的使用受到心脏抑制活动的限制，不能完全预防心肌缺血及控制临床症状，部分患者在加大此类药物用药剂量后，仍不能控制症状，心绞痛频繁发作，可选择曲美他嗪、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪等[1]。
曲美他嗪是调控心肌细胞代谢的药物，通过抑制 3- 酮酰 CoA 硫解酶，可使脂肪酸 β- 氧化剂线粒体氧化受抑制，活化丙酮酸脱氢酶，高效葡萄糖氧化，改善糖酵解偶联和葡萄糖代谢，提高心肌收缩能力，减少内皮素 - Ⅰ及自由基的释放，保护心肌细胞，已有研究证实曲美他嗪可提高稳定性心绞痛患者的运动耐量[2-5]。
尼可地尔[6]是具有类硝酸酯作用的三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂，具有双重抗心绞痛作用。已有研究证实其可以提高稳定性心绞痛患者的运动耐量[7]，但关于口服上述两药对稳定性心绞痛患者运动耐量作用的比较尚未见报道。
本研究通过观察口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔对稳定性心绞痛患者运动耐量的影响，评价并比较两药对稳定性心绞痛患者的临床疗效、安全性、耐受性作对比观察。

2.本项目的研究意义
　　稳定型心绞痛是在冠状动脉病变等的基础上，由于劳累、感染等诱因导致心肌需氧-供氧失衡,进一步引起心肌糖有氧代谢途径抑制，加重心肌缺血。近年来一些新型药物不断涌现，从不同的机制发挥作用，延缓病情进展。尼可地尔是具有类硝酸酯作用的三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂，具有双重抗心绞痛作用。曲美他嗪作为改善心肌能量代谢的新型抗缺血药物，已有研究证实上述两种药物均可以提高稳定性心绞痛患者的运动耐量，但关于口服上述两药对稳定性心绞痛患者运动耐量作用的比较尚未见报道。本研究通过观察口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔对稳定性心绞痛患者运动耐量的影响，评价并比较两药对稳定性心绞痛患者的临床疗效、安全性、耐受性作对比观察。
3.主要参考文献
[1]Siama K, Tousoulis D, Papageorgiou N, et al. Stable angina pectoris: current medical treatment. Curr Pharm Des. 2013. 19(9): 1569-80.
[2]Belsey J, Savelieva I, Mugelli A, Camm AJ. Relative efficacy of antianginal drugs used as add-on therapy in patients with stable angina: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2014 .
[3][Trimetazidine addition to antianginal therapy: effects on efficacy and quality of life in patients with stable angina treated outpatiently]. Ter Arkh. 2012. 84(4): 38-41.
[4]Danchin N, Marzilli M, Parkhomenko A, Ribeiro JP. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis. Cardiology. 2011. 120(2): 59-72.
[5]彭松, 方奇, 方冬, 魏宝柱, 张涛, 万静. 曲美他嗪对稳定型心绞痛治疗效果的Meta分析. 中国循证心血管医学杂志. 2013. (06): 573-577.
[6]朱文玲. 具有独特双重作用机制的抗心绞痛新药:尼可地尔. 临床药物治疗杂志. 2012. (06): 1-4+38.
[7]Hanai Y, Mita M, Hishinuma S, Shoji M. [Systematic review on the short-term efficacy and safety of nicorandil for stable angina pectoris in comparison with those of beta-blockers, nitrates and calcium antagonists]. Yakugaku Zasshi. 2010. 130(11): 1549-63.
三、研究内容及研究方案
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
3.研究计划及预期研究成果。
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
1.1 研究目标：观察口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔对稳定性心绞痛患者运动耐量的影响，评价并比较两药对稳定性心绞痛患者的临床疗效、安全性、耐受性。
1.2 研究内容：将90例入选冠心病稳定型心绞痛患者按照稳定性心绞痛规范治疗2周,规范化治疗基本相同,包括阿司匹林、他汀类药物和抗心绞痛治疗,β受体阻滞剂和控制血压,戒烟和调脂治疗,教育、运动、控制饮食和控制血糖等。2周后随机分为常规治疗组(30例)、曲美他嗪组(30例)、尼可地尔组(30例)。常规治疗组继续原方案治疗;曲美他嗪及尼可地尔组分别在常规治疗基础上分别加用曲美他嗪20mg 3次/d及尼可地尔5mg 3次/d。常规治疗2周及加用曲美他嗪或尼可地尔后12周后记录各组心绞痛发作次数、心绞痛发作持续时间、每周硝酸甘油消耗量、6分钟步行距离、运动代谢当量、踏车运动试验指标、药物不良反应等。
1.3拟解决的关键问题
理论关键：
冠心病稳定性心绞痛传统治疗中，通过降低心肌耗氧量、增加冠状动脉血流，改善心室舒张剂扩张侧支循环，预防心外膜大血管病变的收缩，促使血流重新分布，减低外周阻力，用药包括硝酸酯、β 受体阻滞剂、钙离子拮抗剂，部分患者在加大此类药物用药剂量后，仍不能控制症状，心绞痛频繁发作，可选择曲美他嗪、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪等。
尼可地尔是具有类硝酸酯作用的三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂，具有双重抗心绞痛作用。曲美他嗪作为改善心肌能量代谢的新型抗缺血药物，已有研究证实上述两种药物均可以提高稳定性心绞痛患者的运动耐量，但关于口服上述两药对稳定性心绞痛患者运动耐量作用的比较以及两药联用是否效果更为显著尚未见报道。
本研究通过观察口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔对稳定性心绞痛患者运动耐量的影响，评价并比较两药对稳定性心绞痛患者的临床疗效、安全性、耐受性作对比观察。
技术关键：
踏车运动试验：采用通用GE公司生产的CASE踏车运动试验系统,按Bruse运动方案,连续同步描记体表12导联心电图。运动终止点:心率达到最大预计心率的85%以上,出现严重的胸痛,心电图出现ＳＴ段缺血性压低或抬高持续≥2ｍｉｎ,出现头晕、乏力等症状不能坚持运动,或运动中收缩压下降>10ｍｍＨｇ。运动试验阳性诊断标准:运动中或运动后于Ｊ点后60～80ｍｓ测量ＳＴ段水平型、下垂型压低或异常抬高≥1ｍｍ。ＳＴ段异常抬高的标准为Ｊ点抬高≥1ｍｍ,且连续3个心脏搏动的Ｊ点后60～80ｍｓ处持续抬高≥1ｍｍ。运动试验结束后,记录平板试验自动显示的MET、运动持续时间、诱发心绞痛时间、胸痛持续时间等。
6分钟步行：受试者在安静及空气流通的长50ｍ的走廊上来回行走。试验前先让受试者熟悉测试方法和环境,并告诉受试者尽可能地快走，必要时可自行调整速度(慢下来或稍作休息)，若出现明显症状,如头晕、心绞痛、气短等，立即停止试验。试验过程中不鼓励病人，试验中医生坐在走廊一端,不干扰受试者。到6min时测量6分钟步行距离。试验前后监测受试者心率、呼吸频率、血压并记录心电图。
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
研究对象与方法：
2.1  入选标准： 入选患者符合 2007 年《稳定性心绞痛诊断和治疗指南》及《缺血性心脏病的命名及诊断标准》，患者因运动或增加心肌耗氧量的情况诱发的短暂胸痛，舌下含化硝酸甘油或休息后，疼痛可消失；病程稳定≥ 1 个月；既往行冠状动脉造影、CTA、运动试验心电图确诊。
2.2　排除标准：3个月内发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、变异型心绞痛;6个月内做过心脏手术或经皮腔内冠状动脉成形术;6个月内有卒中或短暂脑缺血发作病史; 重度心律失常（阵发性室速Ⅱ度Ⅱ型及Ⅲ度房室传导阻滞）。不能进行运动试验、左主干病变、心力衰竭;未控制好的高血压[血压>160/95mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)];严重肝、肾功能不全者。
2.3 研究方法：将90例入选冠心病稳定型心绞痛患者按照稳定性心绞痛规范治疗2周,规范化治疗基本相同,包括阿司匹林、他汀类药物和抗心绞痛治疗,β受体阻滞剂和控制血压,戒烟和调脂治疗,教育、运动、控制饮食和控制血糖等。2周后随机分为常规治疗组(30例)、曲美他嗪组(30例)、尼可地尔组(30例)。常规治疗组继续原方案治疗;曲美他嗪及尼可地尔组分别在常规治疗基础上分别加用曲美他嗪20mg 3次/d及尼可地尔5mg 3次/d。常规治疗2周及加用曲美他嗪或尼可地尔后12周后记录各组心绞痛发作次数、心绞痛发作持续时间、每周硝酸甘油消耗量、6分钟步行距离、运动代谢当量、踏车运动试验指标、药物不良反应等。
2.4 疗效评定： 参照 1993 年卫生部颁发的[4]《心血管加用曲美他嗪20mg 3次/d系统药物临床研究指导原则》，显效：同等劳动强度不引起心绞痛或发作次数及硝酸甘油用量减少≥ 80%；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油用量减少＜ 80%，≥ 50%；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油用量减少＜ 50% 或增加。
2.5 观察指标：常规治疗2周及加用曲美他嗪及尼可地尔治疗12周后比较各组心绞痛发作次数、每周硝酸甘油消耗量、心绞痛发作持续时间、药物不良反应、6分钟步行距离。平板运动试验采取Bruce方案:记录运动持续时间、运动至ST段下移1 mm的时间、运动诱发心绞痛发作的时间、做功负荷量等。
统计方法：所有数据采用SPSS 13.0统计软件处理。计量资料用均数±标准差(x±s)表示,采用t检验;计数资料用χ2检验分析,P<0.05为差异有统计学意义。
3.研究计划及预期研究成果。
预期研究结果
曲美他嗪作为改善心肌能量代谢的新型抗缺血药物，尼可地尔是具有类硝酸酯作用的三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂，具有双重抗心绞痛作用。已有研究证实上述两种药物均可以提高稳定性心绞痛患者的运动耐量，但关于口服上述两药对稳定性心绞痛患者运动耐量作用的比较尚未见报道。
本研究通过观察口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔对稳定性心绞痛患者运动耐量的影响，评价并比较两药对稳定性心绞痛患者的临床疗效、安全性、耐受性作对比观察，以指导临床治疗。
研究中的伦理问题及对策
3.1临床研究者向受试者说明参加临床试验是自愿的，而且在试验的任何阶段有权随时退出试验。
3.2受试者的个人资料均属保密。
3.3告知受试者临床试验的性质、试验目的、预期可能的收益和可能发生的风险和不便，告知受试者可能被分配到试验的不同组别，并签署知情同意书。
3.4经负责单位医学伦理学委员会批准的方案、病例报告表、知情同意书等文件备案。
3.5自受试者签署知情同意书至完成访视，由受试者报告或研究医师观察到的任何不利的医疗事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判为不良事件。记录不良事件报告表，并立即向科室负责人报告，根据病情决定必要的诊断和治疗措施，决定是否终止临床试验观察。
3.6所有不良事件都应追踪调查，详细记录处理经过及结果，直到妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常。