曲美他嗪对尿毒症心肌病患者心功能及运动耐量影响

立论依据

　　心血管疾病是慢性肾功能衰竭终末期（尿毒症）的常见及严重并发症，居透析患者的死因首位，研究表明尿毒症患者心血管系统并发症的发生率是普通人群的10-30倍[1]。其主要包括高血压、心力衰竭、心包损害及心肌损害[2]。临床主要表现有心脏肥大、心律紊乱，心力衰竭及心肌损害，终末期进可产生纤维性心包炎，其进展与患者的预后密切相关。故采取有效措施控制其进展，对尿毒症患者意义重大。 1975年，Prosser等首次提出“尿毒症毒素所致特异心肌功能障碍即为尿毒症心肌病”的概念。近年来，随着异常体液因素的发现，目前倾向于认为尿毒症心肌病是尿毒症时心肌的压力和容量负荷过重，代谢毒素的毒性作用及某些营养物质的缺乏(如白蛋白、微量元素)等综合作用所导致的特异性心肌病变[3]。目前认为尿毒症心肌病主要表现为左心室心肌增厚、左心室收缩功能障、左心室扩张。其病理基础是心肌间质纤维化(myocardial fibrosis，MF)，指在心肌细胞外基质中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变。目前已发现多种检查方法可帮助诊断尿毒症心肌病，如心电图、超声心动图、磁共振显像、心肌活检及脑钠肽、心钠素、内皮素、肌钙蛋白I(CTn—I)和肌钙蛋白T等增高。 尿毒症心肌病的发病机制迄今尚未完全阐明，国内外研究表明其可能与尿毒症毒素、继发性甲旁亢和钙磷代谢紊乱、肾素一血管紧张素一醛固酮系统、贫血、营养不良、肉毒碱的缺乏和透析期低血压，以及醋酸盐透析液等因素有关[4]。而其中一个重要机制为心肌缺血缺氧，正常心肌的能量(ATP)供给60%～70%来自游离脂肪酸β氧化，20%～25%为葡萄糖氧化，5%～10%为糖酵解。游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血缺氧情况下线粒体氧化代谢下降, 葡萄糖成为能量的重要来源。随着缺血持续, 细胞内三磷酸腺苷和磷酸肌酸产生减少, 游离脂肪酸堆积和氧自由基产生。循环游离脂肪酸增加, 可能进一步抑制心脏功能, 增加缺血性损伤和造成心律失常。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心功能。 曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H+、Ca2+、Na+的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积;抑制细胞内pH值和ATP的降低;减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力[5-6]。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均对其抗心肌缺血作用有利。 本课题拟通过观察曲美他嗪对尿毒症心肌病患者心功能及运动耐量的影响，为尿毒症心肌病的治疗提供临床依据。 参考文献 1 Foley RN，Parfrey PS，Kent GM，et al．Long—term evolution of cardiomyopathy in dialysis patients．Kdney Int．1998；54(5)：1720一1725 2 Gross ML，Ritz E．Hypertrophy and fibrosis in the cardlomyopathy of uremia—beyond coronary heart disease．Semin Dial，2008；21(4)：308—318 3 Weidtmann B．Sehunkea H．Uremia and cardiovascular disease．Internist，2007； 48(8)：770—778 4 Vanholder R，Glorieux G，Lameke N，et al．Uraemic toxins and cardiovascular disease．Nephrol Dial Transplant．2003；18(3)：463—366 5 Vitale C, Wajngaten M, Sposato B, et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004; 25:1814–1821. 6 Zhang L, Lu Y, Jiang H et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis.J Am Coll Cardiol 2012: 59(10):913–922 （包括　　项目的研究意义、国内外研究现状分析，请附主要参考文献及出处）

研究内容及研究方案

1. 研究目标、研究内容和拟解决的关键问题； 2. 拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法； 研究目标： 本项目拟通过随机、单盲、对照观察实验以研究心脏代谢治疗药物曲美他嗪对尿毒症心肌病患者心功能及运动耐量的影响，为尿毒症心肌病的治疗提供新方法。 研究内容： 心脏代谢治疗药物曲美他嗪治疗尿毒症心肌病的临床观察研究。 拟解决关键问题： 探讨和确定曲美他嗪对尿毒症心肌病的治疗作用 研究方法及实验方案： 1.研究对象：选取我院收治的尿毒症心肌病患者60例。 病例纳入标准：1)符合《实用肾脏病学》中慢性肾衰竭诊断标准。肾功能处于尿毒症期；(2)符合1985年世界卫生组织和国际心脏病学会与联合会心肌病诊断标准，超声心动图证实心脏扩大；(3)同意签署知情同意书。 排除标准：需排除冠心病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等其他原因导致心脏病、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤、严重感染、糖尿病、肝肾疾病、妊娠及哺乳期妇女及对曲美他嗪过敏者。 2.实验分组： 所有患者筛选前2周治疗心力衰竭的常规药物剂量已经稳定，药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、地高辛和硝酸酯类等，并均可继 续接受治疗。按随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例，两组患者年龄、性别、原发疾病、心功能分级等一般资料经统计学分析需无统计学意义。对照组30例继续应用常规药物。治疗组30例在对照组治疗基础上给予盐酸曲美他嗪片( 施维雅(天津) 制药有限公司20 mg/片)20 mg/次, 3次/d，口服。两组疗程均为3个月。 3.观察指标： 3.1 患者实验前后评估NYHA分级 3.2 12导联心电图和实验室检查（包括血常规、血糖、电解质、肝肾功能、血脂、脑钠肽、心钠素、内皮素、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T等） 3.3 6分钟步行实验 3.4 超声心动图及MRI心肌灌注成像。 4.可行性分析： 常州市第一人民医院肾内科为常州市临床重点专科，年出院人数达2800人次，常规进行血液透析及腹膜透析的尿毒症患者近六百余人，能充分保证病例的纳入和筛选。 本研究采用的观察指标均为项目承担单位常规进行的检测项目，技术成熟，可确保研究的顺利完成。 5.统计学方法： 采用SPSS17.0软件进行统计，计量资料用均数±标准差(j±s)表示，计数资 料采用χ2检验，计量资料两组间比较用独立样本t检验，两组治疗前后的比较应用配对样本t检验。

研究基础 （申请者与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩，申请者已具备的实验条件、尚缺少的实验条件和拟解决的途径）

　　本项目支撑单位常州市第一人民医院是集医、教、研为一体的三级（甲等）综合性医院，其综合实验室为常州市医学重点实验室，拥有核酸扩增、细胞培养、免疫学、蛋白核酸电泳等实验室，设备先进，技术全面。肾内科为常州市临床重点专科及国家级药物临床试验机构。科室拥有相差显微镜、渗透压测定仪、尿微量白蛋白及尿肌酐快速定量检测仪等仪器设备。年出院人数达2800人次，常规开展肾活检、肾囊肿穿刺、血液透析、腹膜透析。 项目申请人狄佳，主治医师，在读博士。2008年7月毕业于南京医科大学，2008年8月至今于苏州大学第三附属医院肾内科工作，对尿毒症心肌病的临床诊疗积累了丰富经验。曾参与科技部973重点项目、江苏省“科教兴卫”工程医学领军人才项目及一项国家自然科学基金的研究工作，主持常州市局级指导性科研项目一项“血管紧张素Ⅱ激活肾间质成纤维细胞的实验研究”，对RAAS系统及组织纤维化有深入的研究，应邀参加全国及美国肾脏病年会并作壁报交流，在国内外期刊发表论文多篇。