1. 1. 1 IFX IFX 是一种嵌合的单克隆 TNF-α IgG1抗体， 它由25%的鼠源性和 75%的人源性构成， 是首个应用于 CD 的 TNF-α 单克隆抗体。 临床应用目前已有十余年。 欧洲食品药品监督管理局及克罗恩病和结肠炎组织学会(ECCO)制定的治疗指南已经把英夫利昔单抗定位于二线或三线的治疗药物， 用于激素和(或)硫唑嘌呤治疗失败的 CD 患者。IFX 是在我国最早推广应用于 CD 治疗的 TNF-α单抗。 大量研究及临床使用证实 IFX 能有效改善 CD患者的临床症状， 促进黏膜修复和窦道闭合， 改善患者生活质量， 对于中重度 IBD 患者(尤其是 CD 合并瘘管者)疗效明显。 目前推荐联合使用传统免疫抑制剂［ 硫唑嘌呤(AZA)、 6-巯基嘌呤(6-MP)、 甲氨蝶呤(MTX)］ 和抗 TNF-α单抗治疗 CD， 因免疫抑制剂能减少 IFX 使用时抗 IFX 抗体的形成， 同时联合免疫抑制剂治疗的患者体内IFX 血药浓度通常会更高， 显示出了联合用药的协同治疗效果。 最近的证据表明， 联合 IFX 和 AZA 治疗中重度或难治性CD 较单用 IFX 或 AZA 治疗更能达到无激素临床缓解， 且实现了患者的最佳治疗成本 － 效益比， 同时联合用药有利于降低淋巴瘤等不良事件发生率。接受 IFX 治疗的患者是否会引发恶性肿瘤尚存争议。 2008 年一项关于抗 TNF-Α 单抗治疗 CD 的 Meta 分析表明， 与安慰剂组相比， 接受抗 TNF 单抗(包括 IFX、 阿达木单抗、 塞妥珠单抗、 依那西普、 奥纳西普)治疗组的患者， 恶性肿瘤发生的风险并没有增加。 荟萃分析表明， 近期应用抗 TNF 制剂可能增加患者术后并发症(主要是感染)， 因此建议接受手术治疗的患者尽量延长手术与抗 TNF 制剂使用的时间间隔。 近些年因 IFX 治疗失应答引起了临床研究者广泛关注， 其中尤为关注的是血清中维持疗效的最低 IFX 阈值水平( trough level， TL) 因此， 针对因抗抗体导致的 IFX 疗效下降或失应答问题， 推荐使用放射免疫分析法监测血清中最低 IFX浓度(TL)和抗IFX 抗体滴度(ATI)。 最近研究认为IFX 治疗后的TL 3μg /mL 方能保证IFX 治疗有效而不失应答。 最新的临床研究结果表明， 利用分子成像和荧光标记的抗 TNF-α单抗用于个体化治疗 CD 可指导和预测 TNF-α单抗临床治疗效果， 避免 TNF-α单抗治疗失应答效应。
IFX 治疗 CD 的适应证为成人活动期炎症型的CD 成人活动期瘘管型 CD 和儿童 CD 伴随肠外表现的 CD(如脊椎关节炎、 结节性红斑、 坏疽性脓皮病、 葡萄膜炎);绝对禁忌证:活动性的感染、 腹部脓肿、 淋巴瘤、 神经脱髓鞘疾病或视神经炎、 重度心衰、结肠上皮组织高度异性病变和结直肠癌;相对禁忌证:恶性肿瘤家族史、 单纯纤维狭窄型 CD 和肛周脓肿。 治疗目标:诱导临床缓解、 维持临床缓解、 激素撤退、 内镜下黏膜愈合、 瘘管闭合(肛周)及避免再住院率、 避免手术及改善生活质量。
1. 1. 2 阿达木单抗 阿达木单抗是目前除 IFX 以外循证医学证据较多的 TNF-α单抗， 已被证实对于中重度活动性CD 及UC 均有效， 并且对IFX 抵抗或失应答患者有效， 可作为 IFX 治疗无效或失应答的IBD 患者的替代治疗， 而且其抗药物抗体的产生少于 IFX。 研究还表明与硫唑嘌呤或美沙拉嗪相比，术后使用阿达木单抗可显著减少回结肠切除术后CD 患者的临床及内镜下复发率。
1. 1. 3 其他 随着 IFX 临床应用经验的不断积累，人源化 TNF-αIgG 单抗(阿达木单抗)和聚乙二醇化人 TNF-α抗体 Fab 片段产品(赛妥珠单抗)等新一代药物的出现以及完全人源化 TNF-α单抗(戈利木单抗)被批准用于诱导和维持中重度 CD 和 UC缓解， 抗 TNF-α制剂的疗效已越来越被认同。
上述 TNF-α单抗尤其 IFX 均可能产生抗 TNF-α单抗的抗体， 且导致疗效下降或失应答。 因此， 有研究者致力开发 TNF-Αkinoid， 它是重组人 TNF 与血蓝蛋白载体结合形成的复合物， 可阻断 B 细胞对TNF-α的免疫耐受， 从而刺激机体自身产生 TNF-α单抗， 因此可减少抗抗体的产生。Ⅰ～Ⅱ期临床研究结果表明 TNF-kinoid 对中重度 CD 患者有效， 但需进一步研究验证其疗效及安全性。
1. 2 抗白细胞黏附分子抗体 2013 年最令人瞩目的研究成果之一是在抗白细胞黏附分子抗体治疗CD 方面取得了重大进展， 抗白细胞黏附分子单抗抑制循环中的白细胞与肠黏膜血管内皮细胞的接触， 从而阻断炎症细胞迁移至局部黏膜而发挥抗炎作用， 因此成为治疗 CD 又一类重要的生物制剂。
1. 2. 1 那他珠单抗(Natalizumab) 那他珠单抗是人源化抗整合素 IgG4 单抗， 特异性抑制α4β7 和α4β1 上的 α4 亚基， 阻止白细胞黏附至血管内皮细胞。 2008 年被批准用于 CD 诱导及维持缓解治疗，已被证实有效， 是第一个获批用于 IBD 治疗的抗白细胞单抗 但其应用受到药物神经毒性的限制， 需特别注意在用药前筛查 JC 病毒， 用药期间要严密监测和警惕进展性多灶性淋巴细胞脑病( progressive multifocal leukoencephalopathy， PML)的发生。
1. 2. 2 维多珠单抗(vedolizumab) 维多珠单抗是2013 年获 FDA 批准的单抗药物， 用于中重度活动性 CD 和 UC 成人患者的治疗 维多珠单抗是一种全人源化单克隆抗体， 特异性拮抗 α4β7 整合素， 抑制α4β7 整合素对肠道黏膜细胞黏附分子 MAdCAM-1 的结合， 干扰免疫细胞进入小肠 MAdCAM-1 选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7 整合素表达于循环(circulating)中的白细胞， 这些细胞已被证实在炎症介导 IBD 发病中发挥着重要作用。
GEMINIⅡ是一项安慰剂对照的诱导和维持研究， 在 CD 患者中开展， 研究结果表明， 与安慰剂相比， 维多珠单抗显著改善了临床缓解(治疗 6 周和52 周时)的主要终点， 差异具有统计学意义。 治疗6 周时， 维多珠单抗组和安慰剂组在共同主要终点 CDAI-100 反应差异无统计学意义;而治疗 52 周时， 维多珠单抗治疗组实现 CDAI-100 反应、无糖皮质激素临床缓解的患者比例显著高于安慰剂组， 同时这项研究也揭示维多珠单抗治疗较安慰剂组增加了不良反应事件发生率。
1. 2. 3 其他 目前还有其他一些针对细胞黏附分子的抗体正在研究中， 如 AMG-181(抗α4β7 抗体) 治疗中重度 CD 和 UC 患者的 ＲCT 正在进行;AJM300(抗 4 抗体)是一种新型口服制剂， 日本一项随机双盲对照试验显示其对活动性 CD 患者有效。 最近的一项Ⅱ期 PＲOTECT-1 临床试验旨在评估口服单抗 CCX282-B(GSK-1605786)作为趋化因子 CCＲ9 抑制剂用于治疗 CD 的疗效及安全性，在治疗第52 周显示出治疗效果， 目前该项目Ⅲ 期临床试验正在进行， 确切的治疗效果有待进一步证实。
1. 3 白细胞介素受体抗体 Ustekinumab 是抗 IL-12 /23 亚单位 p40 的单克隆 IgG1 抗体， 研究发现Ustekinumab 能够诱导和维持难治性 CD 的临床应答， 并对 TNF-α 单抗抵抗的 CD 患者有效。
1. 4 其他 临床研究表明， 注射重组 IL-10 对于轻中度 CD 有一定疗效。 此外， 有临床研究探讨了 IL-6Ｒ 抗体 IL-12 p40 抗体 JAK 抑制剂(Tofacitinib)等。用于治疗 IBD 的可能性， 其结果有待进一步验证 2013 年的一项Ⅰ 期临床试验， 首次运用人类胎盘干细胞( PDA001)治疗难治性 CD， 接受低剂量PDA001 治疗的患者均产生应答， 初步显示干细胞治疗 CD 可能有效并相对安全， 目前这项临床试验正在进行Ⅱ期临床研究。 近几年越来越多的新型生物制剂正处于临床试验阶段， 给 CD 临床治疗带来新的曙光。
综上所述， 目前已用于治疗 IBD 的新型生物制剂包括:新型的抗 TNF 单抗(阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普， 奥那西普和戈利木单抗)， 抗 CD20 单抗(Ｒituximab)， T-cell 抑制剂(Abatacept)和抗α4 整合素单抗(Natalizumab 和 Vedolizumab) 最新的一项 Meta 分析纳入了 46 项随机、安慰剂对照临床试验， 对以上各种新型生物制剂治疗中重度活动期 CD
疗效和安全性进行荟萃分析， 结果显示， 阿达木单抗 赛妥珠单抗和戈利木单抗在诱导和维持 CD缓解治疗中疗效明显， 且不良反应和安慰剂组相当;那他珠单抗和维多珠单抗在治疗中重度活动期 CD亦有效果， 而维多珠单抗的临床不良反应较那他珠单抗明显减少;此外， 奥那西普、 依那西普、 抗 CD20单抗、 利妥昔单抗和 Abatacept 显示出其治疗上可耐受性， 但应用于 CD 治疗尚无效果 所以， 目前抗TNF 单抗药物中: 英夫利昔单抗、 阿达木单抗、 赛妥珠单抗和戈利木单抗这4 种药物能有效治疗 CD;抗α4 整合素单抗药物那他珠单抗和维多珠单抗在治疗 CD 中疗效明显， 但那他珠单抗治疗中需警惕PML 的发生;而抗 TNF 单抗药物依那西普和奥那西普、 anti-CD20 单抗 Ｒituximab， T-cell 抑制剂 Abata-
cept 治疗 CD 显示无效。
2 展望
IFX 是基础研究向临床转化的一个典范。 在我国应用已超过6 年， 证明IFX 对于我国IBD 患者， 尤其是 CD 患者是一种有效的治疗手段， 同时也显示了可接受的安全性 但是目前还缺乏大规模多中心的临床研究或者大样本的观察研究来确认 IFX 对于我国CD 患者的疗效和安全性， 以及适合我国 CD 患者的剂量、 疗程、 监测手段等。 另外， IFX 在我国还未获得治疗 UC 的适应证， 需进行多中心随机对照研究来验证 IFX 对于 UC 患者的疗效及安全性。
中国实用内科杂志 2014 年9 月第34 卷第9 期