消化在线: 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组
来源：
中国炎症性肠病基因组学研究进展
周峰(武汉大学中南医院),吴开春(第四军医大学西京医院),冉志华(上海交通大学仁济医院),胡品津(中山大学第一附属医院),曹倩(浙江大学邵逸夫医院),施瑞华(江苏省人民医院),庞智(苏州市立医院),欧阳钦(四川大学华西医院),钱家鸣(北京协和医院),刘占举(上海同济大学第十人民医院),夏冰(武汉大学中南医院)及中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,cD),是一组病因不明的由环境、遗传等多种因素作用导致肠粘膜免疫反应失衡的慢性肠道炎症性疾病,严重危害患者生命健康。IBD在西方国家常见,我国过去一直认为本病少见,但近20年来临床报道的病例迅速增加。中华医学会消化病学分会IBD学组进行的以住院病例为基础的多中心研究显示,近20年我国IBD住院病例数和内镜诊断例数均明显增加,提示IBD已成为我国肠道主要疾病。由于IBD发病在我国正处于上升阶段,最有利于观察和研究疾病的发展规律和变化,有利于寻找病因联系。近年来,欧美国家迅猛发展的全基因组学研究和IBD候选基因的研究,证实IBD的发病具有遗传易感性,是一种多基因参与的复杂免疫性疾病。西方研究者在北美及欧洲高加索人群中的全基因组学研究已经发现了47个UC易感基因座位和71个CD易感基因座位,这些易感基因编码的蛋白分别参与了天然免疫、肠道微生物识别、免疫自噬、淋巴细胞激活、炎性细胞因子信号通路及粘膜屏障保护等多种免疫细胞功能的调节,对于IBD的发病机制和关键治疗靶点的确定起到十分重要的作用。
然而,中国IBD缺乏遗传易感性的有力证据,而且缺乏我国IBD全基因组学研究的资料,因此,在中国IBD患者中进行全基因组学研究,筛查IBD易感基因,明确东西方国家IBD遗传易感性的差异,对IBD发病机制和病因的理解及我国IBD分子治疗靶点的确定,具有重要的意义。
免疫芯片计划(the ImmunoChip Project)是一项由全球12种自身免疫性疾病(包括自身免疫性甲状腺疾病、强直性脊柱炎、乳糜泻、克罗恩病、IgA缺乏症、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿病、系统性红斑狼疮、1型糖尿病和溃疡性结肠炎)研究组织与Welleome Trust Case Control Consortium(WTCCC)合作的共同研究项目,该计划设计出包含上述12种自身免疫性疾病的所有可检测的单核昔酸多态性位点(single Nucleotide Polymorphisms,SNps)的高通量全基因组芯片,由Illumina公司定制出包含有187个基因座位20万个SNPs的全基因组芯片Immunochip。
IBD学组通过努力获得WTCCC的授权,采用Immunochip全基因组芯片检测了来自于全国10余家炎症性肠病学组组员单位的652例UC,450例CD以及700例正常对照者DNA样本,所有统计分析采用R语言sNPstatS软件包,Eigenstrat分层软件及Plink分析软件。经过人群分层分析过滤样本后,结果发现rs1063355,rs2133035,rs3104389,rs3135005,rs3828796,rs6916742,rs6928482,rs9271100,rs9271209,rs9271255,rs9271366,rs9272358,rs9272363,rs9272689,rs9272785,rs9273363,rs9275224,rs12191360,rs17843572,rs28746826,和rs32621863等21个sNP与我国uC存在显著相关性(P＜5×10-7),并且这21个SNP全部位于6号染色体的HLA-Ⅱ类分子区域,说明HLA基因群在我国UC的发病过程中发挥着重要作用。此外,还发现rs410852，rs453755，rs9357105等三个sNP与我国CD存在显著相关性(P＜5×10-7),这三个SNP在欧美IBD患者的遗传易感性研究中未见报道,说明我国CD的遗传易感性和发病机制与欧美CD存在差异。我们的研究证实了IBD的遗传易感性在东西方人群中存在显著差异,并且为我国UC和CD的发病机制和病因研究提供了新的研究方向,为后续的进一步功能学研究奠定了基础。
基金资助:卫生部公益行业专项《中国炎症性肠病易感基因的筛选与临床研究》(200802156),国家科技部十二五支撑计划项目(2012BAI06B03)及武汉大学中央高校自主科研专项(117030)