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消化在线: 我国炎症性肠病的处理和西方国家一样吗

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                            近20多年来,西方国家IBD方面的研究高潮迭起、形势喜人、硕果累累,无论是UC还是CD的治疗都取得了划时代的进展;而我国IBD确诊病例迅速增多、临床问题纷繁复杂、处理棘手,对临床医师形成了严峻挑战。尽管近年来随着国际交流的增加,处理上有了较大进展,但仍不尽如人意。由此,引起对中国和西方IBD处理异同的关注,冀能汲取经验教训、洋为中用,提高IBD处理水平。

   

为回答此命题,笔者检索近10年Pub Med、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、UpTo Date、Best Practice等数据库,无一与该命题相符的文章,但检索到有关处理指南、共识意见和系统评价为主的文献110篇,临床流行病学与临床表现比较研究的文献9篇,中药Meta分析的文献30篇,共计149篇。经逐篇阅读,再结合笔者多年的实践经验进行总结、比较,发现我国和西方国家IBD处理上大致相同,但又有一些差异。现分述如下。

 

一、我国和西方国家在IBD处理上的一致性

 

1.IBD处理目标:传统的IBD处理目标着眼于控制症状、维持缓解、预防复发和防止并发症。在这一目标指导下进行治疗,约有80%CD患者会因为出现各种并发症而需手术,术后有约90%患者因疾病复发而致残,形成慢性、进行性、破坏性病变的结局,导致肠道不可逆的结构和功能损害;有25%~50%UC患者呈现慢性活动性经过,部分进展至暴发性发作,约20%患者需要外科手术,术后又有约50%发展为储袋炎或粪便失禁,影响生活质量。IBD长期慢性活动尚有致癌的危险,因此探索新的处理目标势在必行。

   

近20年来,随着对IBD发病机制的深入研究和临床新药的成功研发,免疫抑制剂,特别是生物制剂[如英夫利西单克隆抗体(infliximab,IFX)]的广泛应用成为治疗上革命性的突破,加之从类风湿关节炎等疾病早期治疗得到启示,人们逐渐认识到避免组织损伤在遏制病程转归上具有重要意义。2007年以来,Sandborn和Panaccione等提出早期迅速控制炎性反应、不用糖皮质激素的缓解、肠道黏膜愈合与保持器官结构和功能完整性的崭新目标。经过多年实践,证明这一目标不仅可以达到,而且可使相关的临床指标明显好转,如黏膜愈合后糖皮质激素使用率、疾病复发率、住院与手术率都得以降低,由此保证长期维持缓解,提高患者生活质量。循证医学资料显示早期强力治疗与长期维持治疗是达标的关键,可以促进黏膜愈合,达到深度缓解,从而维持肠道的正常功能。

   

我国以往共识意见沿袭西方传统目标,着重强调控制症状,疗效也不尽如人意。2007年以后伴随着IBD研究的国际化进程,通过自身临床实践,我国也开始强调新的治疗目标,即尽快诱导并维持长期缓解、黏膜愈合、防止并发症以改善患者生活质量,还强调黏膜愈合是评价药物疗效的一项重要客观指标。

   

2.IBD治疗方案:传统的升阶(step-up)治疗方案,序贯地应用5-氨基水杨酸、糖皮质激素与免疫抑制剂,无疑最为安全易行、经济实用;然而无限期地等待疗效,可能错失治疗良机(window of opportunity),延误缓解时间,使约50%患者仍处于活动状态,导致失用或致残的并发症,其疗效费用比反而降低。

 


随着新药问世后治疗经验的积累,专家们提出早期、强力治疗,即降阶(top-down)治疗方案。这种看似昂贵、危险,实则经济、高效的治疗方法已使相当多的IBD患者获益。D'Haens等比较了升阶与降阶治疗的疗效,发现对选择性CD病例,可使患者成功撤停糖皮质激素,缓解率、黏膜愈合率增高,而住院率和手术率下降。

 


基于这些证据,目前主张对高危(high risk)患者早期使用降阶治疗,以取得满意疗效。晚近对高危CD的定义也逐渐趋向一致,主要指年龄<40岁、病变广泛、存在肛周损害、内镜下病变严重、初发时即需用糖皮质激素以及吸烟者,多于5年内致残或失用。但降阶治疗药物昂贵,又有一定风险,如严重感染、药物反应等,对非选择性病例也存在过度治疗之嫌。在日常医疗活动中,收治的IBD病例多已经过传统药物治疗或不属早期病例,但遵循这一快速高效的理念,采取加速升阶(acceleratedstep-up)治疗或时间结构方案(time-bound strategy)可以限时达标,取得早期诱导缓解和维持治疗的良好效果。

   

基于快速高效、限期缓解的理念,在对轻、中度病例首选升阶治疗的同时,逐渐接受了后两种方案。在2012年我国IBD诊断与治疗的共识意见中对UC治疗强调了顽固病例及时使用免疫抑制剂和IFX;对重症UC采用与国际接轨的强力治疗方案和拯救治疗方法,并接受了早期外科会诊和及时结肠切除的理念;对CD,特别是高危患者,明确用降阶治疗或加速升阶、限期转换、适时应用免疫抑制剂与IFX治疗,同时强调定期评估、调整治疗方案。

   

3.IBD治疗药物选择:传统方案中3种药物应用的经验与循证医学资料日渐丰富,指导人们根据疾病的严重性、活动度和病变范围和(或)部位选择不同的药物,并限时评价和进行转换。如5-氨基水杨酸类药物应以足量、适当的途径给药,对UC和CD分别在2~4周和4~8周评价疗效,无效即换用糖皮质激素,使用足量泼尼松2~4周无效者为糖皮质激素抵抗,使用3个月不能减至10 mg以下者为搪皮质激素依赖。应有相应对策,一般应使用免疫抑制剂或生物制剂。免疫抑制剂由于其不同的代谢特点,显效时间差异甚大,规定应用硫唑嘌呤12~16周,甲氨蝶呤8~12周,他克莫司2~4周,环孢素A静脉滴注4~7 d评定疗效,对无效者应别图良策,包括外科手术。生物制剂应用上,IFX通常以5 mg/kg用于O、2、6周诱导缓解,以后每8周维持治疗。阿达木(adalizumab)则以40~160mg/kg的不同剂量,间隔l周皮下注射。这些循证医学依据都具有较强的时效性和实用价值,由此可指导医师适时、合理地选择药物,成为各国IBD共识意见中药物选择和转换的依据。

   

根据国外共识意见,结合国人的诊疗经验,在2012年我国IBD诊断与治疗的共识意见中有专节介绍药物使用方法,包括药物选择的依据、时机、剂量、途径和转换方式等。其中,有关免疫抑制剂推荐用量较西方国家为小,生物制剂使用要谨慎;也有关于生物制剂使用共识公诸于众,以便规范新药的临床应用。

   

4.关注IBD医疗保健质量:鉴于IBD是一终生性疾病,欧洲CD和结肠炎组织处理共识意见中,强调医疗质量,提出综合治疗、全程服务等明确要求。英国IBD处理指南中详细规定了IBD医疗服务的质量标准与基本框架,更新了新时期IBD处理的新理念,以指南方式公诸于众,成为政府与卫生行政部门甚至全社会和患者家属尽人皆知的质量标准,体现一种普世价值,反映了新时期医疗保健发展的新动向,还强调了管理与组织的重要性胜过新药研究的发展。使人们认识到如同高血压、糖尿病、类风湿等疾病,IBD也强调终治疗,应认真做好组织管理和分级服务、团队建设、技术培训和科技支撑与教育的网络(如e-care)等,形成国际化的IBD医疗质量标准。

 


我国遵循同一理念,力求将医疗服务落实到每位患者,建立了IBD诊疗绿色通道,十多年来通过建立IBD数据库档案、定期随访观察、规定了住院指征、门诊随访期限和方法,以及临床病理讨论,以确保诊疗质量。还通过定期授课、医患沟通、IBD网站、专人联系制度,以保证对患者的教育和服务,也有利于诊疗工作的长期化和常态化,达到长期监控、全程服务的治疗目的。

   

二、我国和西方国家在IBD处理上的差异

   

1.诊断困难,形成IBD处理的瓶颈,影响早期、及时和精确的治疗:西方国家由于IBD常见、多发,感染性肠病少见,鉴别诊断相对单纯,IBD病理诊断明确规范,使IBD确诊率高,有利于早期、及时地做出治疗决策,因而疗效满意。我国由于IBD发病率低而感染性疾病(包括肠结核)常见、多发,加之病原学和病理学诊断困难,使IBD与各种感染性肠病混淆不清。有Meta资料显示UC与CD误诊率分别为27. 5%和36. 8%,而漏诊率分别为32.1%和60.9%。1/3以上CD患者即使住院后亦未能确诊,还有早年的报道显示CD病理确诊率仅为40%~700/(实际上目前主要依靠肠黏膜活组织检查的诊断,还没有达到这么高的诊断率。),平均确诊时间为5年以上,足见诊断过程的曲折与坎坷。低确诊率妨碍及时、准确的处理,特别是糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的及时使用,影响了IBD的疗效。

 


近年来在CD病例增加的同时,肠结核亦明显增加,二者并行不悖,更增加了鉴别的难度。由IBD学组负责的CD与肠结核对比研究表明应努力寻找病原学和病理学的鉴别指标,才能解决这一诊断难题。对于二者的鉴别,强调综合性、个体化的诊断流程。总之,在IBD的诊断上,应使临床、内镜、影像、病理、生物化学和免疫等每项诊断指标都深化、细化、量化、流程化,才能提高诊断水平。除非紧急情况,诊断未确定前尽量不用糖皮质激素、免疫抑制剂和(或)生物制剂。

   

2.IBD临床表现与并发症的差异,导致治疗方案的选择偏向保守:西方国家IBD重症病例偏多,肠外表现与并发症常见,UC和CD的外科手术率分别约29%和80%。而在我国,UC轻中度病例居多,重症UC为7%~15%,肠外表现仅为14.4%,癌变率仅1.4%,CD的并发症仅30%。这一看似“良性”的临床经过影响治疗方案的选择,我国多采用升阶治疗方案,用药上以5-氨基水杨酸、糖皮质激素为主,少有使用免疫抑制剂、IFX等,也较少采用手术治疗。由于方案保守,治疗不足,使患者长期预后受到影响。近年来发现的慢性活动性病例增多、重症病例增多、并发症增多,提示可能是这种治疗方案带来的遗患;手术率低则与国人传统观念、内外科配合等有关,也影响长期疗效。

   

3.传统中药在UC中应用普遍,但疗效有待客观评价:西方国家沿袭西医传统治疗理念,传统中药使用甚少。中医对UC腹泻便血者常以下焦湿热、肝气不舒、脾胃不和等论治,使用传统中药治疗。

   

一项Meta分析显示我国单用中药和中西结合治疗UC超过88%,口服与直肠给药联合者占70%。疗效评价上以临床症状缓解为主要依据,少有内镜、病理和影像的支持,也缺乏长期临床观察研究。由于缺乏良好的设计和评价方法,少有随机、双盲和前瞻性对照研究,按循证医学理念评价,论证强度不高,使疗效受到质疑。即便近年方法学已有改进,疗效还未得到普遍认同。CD的中药治疗报道很少。最近Sandborn等报道的穿心莲用于轻中度UC临床疗效不如国内报道,但高剂量组略优于安慰剂组(分别为60%和40%),其科学的临床观察方法可资借鉴。

 


中药不乏消炎、止血、解痉和抑制免疫之品,近年报道用于UC的品种繁多,以四黄(黄连、黄芩、黄柏、黄芪)、四白(白芨、白芍、白术、白头翁)较为普遍。基础研究显示黄连、黄芩、白头翁、青黛、穿心莲等均有消炎抗菌之功;雷公藤、白芍总苷、姜黄均具有免疫调节作用。八味锡类散用于咽喉肿痛、口腔炎多年,近30年用于UC的局部治疗,经临床试验和动物实验研究均显示明显的抗炎效果,巳在临床推广使用。以目前西药靶向药物的研发的理念,发现多种中药可作用于一个或多个炎性靶标,达到抗炎、抑制免疫、黏膜保护和维持缓解等功效,加之中药价廉易得,一般不良反应较少,患者乐于接受,值得深入研究。

   

4.我国在合作研究的架构和多科协作治疗等方面刚刚起步,与西方国家尚有较大差距:西方国家开展国际合作研究,使IBD病例和数据积累快捷、科研质量和效率高,由此推进了临床处理的进程。近年来基础研究的结果直接应用于临床,成为转化医学的典范。如前所列,由于处理指南共识的不断更新,使治疗规范、标准与时俱进,质量也大大提高。国内传统观念认为IBD为内科病,外科与其他相关科室参与较少,药物治疗虽部分缓解了病情,但也使不少病例的手术时机被延误,给外科处理带来较大困难。尽管近年来通过国际交流与IBD学组的推动,处理上已有较大改观,但仍需要学习国外的合作研究、组织构架,建立以专病为中心的诊疗团队,强化科室间联系和学术交流,以提高IBD临床研究和综合治疗的效果。

   

综上所述,我国和西方国家在IBD处理上的目标方案和用药大体是一致的,但我国仅最近20余年对该病认识才逐渐深入,处理的经验、组织管理、团队建设等与西方国家尚有一定差距,应加强学习、奋起直迫使之更趋一致。同时,国情不同,人种差异以及医疗资源和文化背景的迥异,使二者在IBD处理中存在一定的差异,应具体分析其利弊得失。

 


有专家指出,目前的IBD共识、指南和经验主要来自人种、文化和经济社会条件一致的国家和地区,其普适价值需要在全球各地的验证,东方的(包括我国的)经验应予重视。在临床诊断上,应更加深入、细致地研究各项特异性指标,积累鉴别经验,解决确诊的问题。我国作为发展中国家,还可在合理、适度使用资源和药物等方面扬长避短,避免过度治疗;在传统中药的研究方面采用现代化的药理学研究方法并应用循证医学原理客观评价、合理应用,体现研究特色,探索适合本国国情的IBD处理方案与措施,由此取得求同存异、异曲同工的效果。

 

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