作者：第四军医大学西京消化病医院 沙素梅 吴开春

2012年，中华医学会消化病学分会炎症性肠病（IBD）学组发布了《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）》，进一步规范了我国IBD的诊疗。

2013年，在IBD的治疗方面，5-氨基水杨酸（5-ASA）等传统制剂的使用更为规范，越来越多的新型生物制剂显现疗效，粪菌移植、干细胞移植等研究也得到了更多的关注。现就2013年度IBD治疗领域的重要研究结果和最新进展作一回顾性总结。

传统治疗

IBD的传统治疗药物包括5-ASA、糖皮质激素及免疫抑制剂。

以黏膜愈合作为治疗有效的指标，研究者发现，任何剂型的5-ASA治疗轻中度溃疡性结肠炎（UC，无论何种病变范围）有效率均超过50%，其作为治疗UC的一线用药毋庸置疑。既往有关5-ASA治疗IBD的焦点主要集中在最佳剂量、最佳给药途径等方面，现相关结论大都已明确，如联合应用口服剂和灌肠剂疗效优于单一剂型治疗，顿服与传统分次服用美沙拉嗪对于诱导和维持轻中度UC的缓解效果及安全性无差异。但对于克罗恩病（CD）患者，临床上虽常用美沙拉嗪治疗，但尚缺乏确切的疗效证据。

硫嘌呤类药物是治疗IBD最传统的免疫抑制剂，然而高达50%的患者在使用2年内会由于副作用或无应答而停药。美国一项全国性回顾性研究显示，使用硫唑嘌呤治疗可使UC患者的淋巴瘤风险增加约3倍；与常规晚期应用相比，早期应用（诊断后6个月内）硫嘌呤类并不能延长CD的临床缓解时间。尽管有其局限性，但由于治疗成本相对生物制剂较低，免疫抑制剂仍然是目前治疗IBD的一大类不可或缺的药物。

生物治疗

治疗IBD的生物制剂主要包括促炎细胞因子抑制剂、抗炎细胞因子、细胞黏附分子抑制剂、T细胞抗体等，这些制剂的迅速发展极大地丰富了IBD的治疗，开拓了IBD、尤其是重症难治性IBD治疗的新思路。大样本临床对照研究证实，与传统药物相比，生物制剂不但在诱导疾病缓解方面疗效显著，而且在维持疾病缓解及降低患者住院率方面也有很大优势。

抗细胞黏附分子抗体

2013年最令人瞩目的研究成果之一即为在抗细胞黏附分子抗体治疗UC和CD方面取得的重大进展。

相关Ⅲ期临床试验证实，针对细胞黏附分子整合素的抗α4β7异源二聚体单抗（vedolizumab）治疗IBD（尤其是UC）的疗效显著优于安慰剂。vedolizumab通过特异性结合分布于肠道的α4β7异源二聚体，抑制白细胞黏附从而发挥治疗作用，并同时避免了抗整合素的副作用。人源化抗整合素IgG4单抗（natalizumab）对CD亦具有一定疗效，是第1个获批用于IBD治疗的抗白细胞单抗，但其应用受到药物神经毒性的限制。natalizumab的作用机制与vedolizumab相类似，但后者特异性作用于肠道，减少了神经系统病变的风险。

此外，一项Ⅰ期临床试验表明，黏附分子抑制剂（etrolizumab）对中重度UC具有良好疗效，且患者耐受性良好。

白细胞介素受体抗体

针对白细胞介素（IL）2受体的药物如巴利昔单抗已用于IBD的临床治疗。研究表明，UC患者在接受IL-2受体抗体治疗后，其临床症状、内镜下表现及生活质量均出现较大改善。

另有临床研究表明，注射重组IL-10对于轻中度CD有一定疗效。此外，还有学者开展相应研究，探讨了IL-6受体抗体、IL-12p40抗体等用于治疗IBD的可能性，其结果有待更多研究的验证。

肿瘤坏死因子单抗

肿瘤坏死因子（TNF）单抗仍是目前应用最多、最广的治疗IBD的生物制剂，其中英夫利西单抗是在我国最早推广应用的TNF-α单克隆抗体。研究者发现，英夫利西单抗能有效改善患者临床症状，促进黏膜修复和窦道闭合，改善患者生活质量，对于重度IBD患者（尤其是CD合并瘘管者）的疗效明显。一项荟萃分析表明，近期抗TNF制剂暴露会增加患者术后感染及术后并发症，因此建议接受手术治疗的患者尽量延长手术与抗TNF制剂使用的时间间隔。

随着英夫利西单抗临床应用经验的不断积累，人源化TNF-αIgG单抗（阿达木单抗）和聚乙二醇化人TNF-α抗体Fab片段产品（certolizumab pegol）等新一代药物的出现以及完全人源化TNF-α单抗（戈利木单抗，golimumab）用于诱导和维持中重度UC缓解的Ⅱ、Ⅲ期临床试验的开展，抗TNF-α制剂的疗效已越来越被人们所认同。近期研究表明，与硫唑嘌呤或美沙拉嗪相比，术后使用阿达木单抗可显著减少回结肠切除术后CD患者的临床及内镜下复发。

药物联合治疗

在治疗IBD时，生物制剂是否应与糖皮质激素、免疫抑制剂或抗生素联合使用？

首先，目前认为生物制剂不应与糖皮质激素联用，因为此种联合用药将显著增加患者严重感染风险。但若患者在使用生物制剂前正接受糖皮质激素治疗，则在开始生物治疗时应继续原治疗，在取得临床完全缓解后可将糖皮质激素逐步减量至停用。

其次，最近一项研究指出，IBD患者的早期黏膜愈合程度与疾病预后相关，而在初始治疗1年内，英夫利西单抗与硫唑嘌呤联用可提高患者的临床缓解率及黏膜愈合率。然而，长期联合使用英夫利西单抗与硫唑嘌呤可增加年轻患者的淋巴瘤发生率。在联合用药时生物制剂的选择方面，与阿达木单抗或certolizumab pegol联用相比，硫嘌呤类与英夫利西单抗联合用药的效果更优。然而，也有研究者认为甲氨蝶呤与英夫利西单抗联用疗效并不优于单用英夫利西单抗。

最后，对于合并肛瘘的CD患者，联合阿达木单抗和环丙沙星治疗比单用阿达木单抗治疗更为有效。

粪菌移植治疗

基于肠道微生物在IBD发病中的关键作用，人们开始认识到一种古老的方法――粪菌移植（FMT）亦可用于治疗IBD。FMT是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的诊疗。将健康供体粪便进行处理后，通过胃管、肠内营养管或灌肠等途径，置入患者肠道内以重建肠道正常微生态环境。

1989年，贝内特（Bennet）等首次报告通过FMT治疗IBD，患者在治疗后疾病缓解长达11年（未使用其他药物）。截至目前，全世界已有超过100例IBD患者接受了FMT治疗，系统综述表明，FMT对IBD的治疗有效率接近80%。据文献报告，免疫抑制治疗后出现慢性腹泻、实验室检测明确艰难梭菌感染（CDI）的IBD患者经FMT治疗后病情可得到有效控制。FMT可能是抗生素或结肠感染相关肠道菌群变化UC患者更好的治疗选择。

FMT治疗引起了美国食品与药物管理局（FDA）的关注，其于2013年6月召开专题会议，提议将FMT的临床研究提上日程。2013年初，美国华盛顿大学苏拉维茨（Surawicz）等将FMT写入CDI的诊治及预防指南，推荐用于复发性CDI的治疗。

目前，FMT在临床应用中仍有大量问题尚未解决，如供体的选择（健康志愿者或亲属等）、移植的最佳剂量（目前文献报告为20~600ml不等）、最佳途径（胃镜、肠镜、灌肠或保留灌肠）、粪菌的制备（生理盐水悬液或单独分离出的数种细菌组合）等。

并发症监测和防治

随着CD病情的加重和病程的延长，大多数患者将发生不同的并发症，如肠腔狭窄、肠瘘等。最新研究表明，若能在早期（3个月内）确诊CD并采取相应治疗，则患者并发症的发生率和须外科手术治疗的风险较晚期（超过25个月）确诊者显著降低。

已知IBD患者易合并骨质流失，引起骨质疏松症和骨折等并发症。低体质指数、发病早、使用高剂量糖皮质激素及抗TNF制剂治疗均可增加骨质疏松症风险。新近研究证实，早期治疗骨质丢失可增加患者骨密度，与单用钙剂和维生素D相比，联合使用利塞膦酸钠（35mg/w）的预防骨质疏松症效果更佳。

缺铁是IBD患者贫血的重要原因，由于疗效佳且耐受性高，国际IBD领域专家于2007年推荐贫血IBD患者进行静脉补铁。

除使用免疫抑制剂外，年龄及肿瘤病史也是IBD患者再发癌变的独立危险因素，因此，对于欲使用免疫抑制剂者、老年患者或有恶性肿瘤病史的IBD患者，应注意监测新发肿瘤。对于合并恶性肿瘤的患者，有学者通过总结文献给出以下建议：肿瘤治疗结束2年内，IBD的基本治疗应包括5-ASA、糖皮质激素、抗生素、营养治疗及外科手术；对于不能控制的重症IBD，即使有癌变风险，也应使用免疫抑制剂作为补救治疗措施。

除文中所述几种治疗方式外，微生态制剂、干细胞移植、中医中药治疗等也是IBD治疗领域的研究热点。当前，IBD的临床治疗手段种类繁多，但多以药物、手术治疗为主，药物治疗以联合用药的疗效更为确切。现已明确，IBD的治疗目标是争取达到黏膜愈合，但不同个体的治疗措施不应一概而论。基于基因、微生物及免疫应答等的IBD分类研究、对每1例UC或CD患者的独特生物学特征及个性化治疗方法的研究等，均对IBD的治疗具有重要的理论及实践意义。随着生物制剂的广泛应用，未来的研究应着眼于鉴定出可作为治疗方式选择依据的个体化分子标志物或通路。在IBD的治疗中，一些新的治疗药物和治疗方法正在产生，虽然某些治疗尚存在争议，但仍为IBD的临床治疗提供了更多的选择和有益的尝试。