作者：作者：吴红涛
【摘要】目的：通过复习文献从流行病学和循证医学的角度研究生长抑素治疗炎症性肠病的效果。方法：检索近年来研究生长抑素治疗炎症性肠病的临床证据的文献，进行评价。结果：生长抑素治疗炎症性肠病的作用明显，但有较好的临床应用前景。结论：从循证医学的角度对过去的研究文献进行质量评价，具有较高质量级别的文献（设计良好的RCT的Meta分析）目前尚未有，大样本多中心质量较高的临床试验也非常有限。因此，仍然需要一些高质量的随机对照实验进一步明确生长抑素对炎症性肠病预防和治疗方面的作用。
【关键词】炎症性肠病 生长抑素 循证研究

　　生长抑素(SS)是一个含14个氨基酸的多肽类激素,1968年,Krulich等[1]在首次提出了下丘脑存在生长激素释放抑制因子。此后的研究陆续发现SS能抑制胃和胰液的分泌、刺激粘液分泌、降低门静脉压力、松弛Oddi括约肌、减轻内毒素血症、抑制血小板活化因子的释放、直接或间接调节细胞因子链产生细胞保护作用等[2]。并利用生长抑素的这些生物学特性在临床广泛用于消化道出血、急性胰腺炎、肠瘘的治疗 [3];其对多种神经内分泌瘤的生长及普通实体瘤的生长也有抑制作用。
　　近年来，生长抑素在炎症性肠病发病过程中的抑制有害细胞因子生物学作用及抑制过激的炎症反应的作用日益受到重视[4]，已有较多基础研究证据表明生长抑素在预防和治疗以及维持缓解中度到重度炎症性肠病方面有较大作用。本文通过检索对生长抑素在炎症性肠病治疗的研究证据进行评价，以帮助临床医生进行正确的临床决策。
 
1生长抑素作用于IBD的可能机制[5-9]
1.1下调促炎性细胞因子的分泌抑制NF-B活性；调节PepT1活性；减少上皮内CD4淋巴细胞；调节经TLR9信号传导途径的抗炎作用；调节程序性细胞死亡以及经TLR9信号传导途径的免疫细胞的扩增；调控过氧化物酶扩增激活受体（peroxisomeproliferator activated receptor,PPAR）通路。抑制肠内致病菌的生长干扰细菌黏附肠上皮细胞；降低肠腔内pH值（主要是乳酸菌产生的醋酸与乳酸）；分泌细菌蛋白，起到局部抗生素作用；抑制细菌的定植（colonization），即抑制肠道致病菌的黏膜黏附与移位。
1.2具有促进血小板凝集和血块收缩的功能,可以改善微循环,促进粘膜修复,有利于永久性的止血，增强黏膜的完整性。
1.3 改变免疫调节增加IL-10、TGF，降低促炎性细胞因子的分泌，如IFN、TNF、IL-12；增加IgA的产生。
1.4 生长抑素通过抑制G蛋白调节腺苷酸环化酶活性,几乎对所有胃肠肽均起抑制作用,对消化道粘膜的损伤具有保护作用。
 
2生长抑素在治疗IBD急性期的证据
　　生长抑素在治疗IBD急性期的作用是否明显，目前尚没有足够的证据。Schultz等采用随机化诱人安慰剂为对照（RCT）设计的研究并没有得出显著性的结论。该研究首先逐步减量的肾上腺糖皮质激素治疗CD急性期患者，激素治疗2周后停用，研究对象11例随机分别接受生长抑素(处理组)或安慰剂（对照组），在急性期缓解方面两组没有显著差异（4/5 vs 5/6）[5]。该研究因为没有足够的样本量，不能对其进行6个月维持缓解的疗效进行评价。然而，Mccarthy等采用开放的无对照设计，应用SS治疗急性期IBD，研究结果表明IBD的活动指数（IBDAI）从轻度到中度减低明显（P<0.05）[10]。该项研究的结果提示生长抑素对急性期IBD有一定效果，但需要高质量的随机化对照试验进一步验证。
3生长抑素在维持药物诱导缓解方面的证据
　　Malchow进行了一次随机双盲的研究证明大肠杆菌Nissle 1917能降低疾病的复发率，他采用的研究对象为24例IBD患者，用生长抑素之前先采用肾上腺皮质类固醇诱导缓解，随机分为两组，经过1月间断应用SS治疗，使用生长抑素组（处理组）有67%仍处于缓解期，而安慰剂组（对照组）仅有33%处于缓解期[11]。Guslandl等进行的另一项小样本的临床试验研究证明生长抑素在药物诱导的IBD缓解期延长方面具有统计学显著性。该研究的32例研究对象均为回结肠IBD患者，经过3个月的药物诱导缓解后，处理组应用生长抑素和mesalamine，对照组应用mesalamine，2个月的维持缓解率具有统计学显著性（15/16 vs 10/16）[12]。但　　目前尚没有生长抑素在药物诱导缓解方面的进一步证据。
　　生长抑素疗法（somatostati therapy）作为一种治疗IBD的有价值的治疗方法，通过对肠腔炎症介质及胃肠肽分泌进行重新调控的策略代表了传统疗法以外的一种新型疗法。尽管生长抑素在炎症性肠病治疗重的作用研究近年发展很快，但是要作为一种新型的治疗模式应用于IBD的临床治疗，尚需进行一些严格设计的随机对照试验来解决以下几个比较棘手的问题：①疗效评价；②用药剂量；③给药次数；④疗程；⑤寻找理想的类似物或生产方式，解决治疗费用高昂的问题。⑥是否需要抗生素协同用药。

[1]Krulich L,Dhariwal AP,McCann SM.Stimulatory and inhibitoryeffects of purified hypothalamic extracts on growth hormone re-lease from rat pituitary in vitro?Endocrinology Journal,1968,83
(4):783~790.
[2]Jenkins SA,Berein A?Review article: the relative effectiveness ofsomatostatin and octreotide therapy in pancreatic disease. Ali-ment Pharmacol Ther,1995,9:349~361?[3]刘春敏,李兆申.生长抑素在消化系统疾病中临床应用进展.中国新药与临床杂志,1997,16(3):164~165
[4]张可,邓长生,朱尤庆.NF-κB与炎症性肠病[J].国外医学:消化系疾病分册, 2003, 23(2): 94-96.
[5] Bdldwin AS Jr. Series introduction: the transcription factorNF-kap-paB and human disease [J]. JClin Invest, 2001, 107(1): 3-6.
[6] Tak PP, Firestein GS. NF-kappaB: a key role in inflammatory diseases [J]. JClin Invest, 2001, 107(1): 7-11.
[7] ThieleK, BierhausA, Autschbach F, et a.l Cell specific effects of glucocorticoid treatment on the NF-kappaB p65/IkappaBalpha system in patientswith Crohn’s disease [J]. Gut, 1999,45(5): 693-704.
[8]杜勇,徐少勇?生长抑素及其类似物在临床消化系疾病中的应用。郧阳医学院学报,2003,22(3):190
[9]Castro-Santos P, Suarez A, Mozo L, et al. Association of IL-10and TNF-αgenotypes with ANCA appearance in ulcerativecolitis. Clin Immunol,2007,122:108-114.
[10] Mccarthy J,Mahong L,Dunne C,et al.An open trial of a somatostati as an alternative to steroids in mild/moderately active IBD,2001,49(Suppl III):A2447
[11] Malchow HA.Crohn’s disease and Escherichia coli.A new somatostati in therapy to maintain remission of  IBD?JClin Gastroenterol,1997,25:653-658
[12] GusLandi M,Mezzi G,Sorghi M,et al.Saccharo myces boulardii inmaintenance treatment of IBD. Dig Dis Sci,2000,45: 1462-1464