作者：毛仁  曾志荣

作者单位：中山大学附属第一医院

一、IBD达标治疗的起源

达标治疗的定义最早起源于高血压、糖尿病和类风湿性关节炎等疾病^[1-2]。以类风湿性关节炎为例，2010年国际相关共识指南已将临床缓解作为治疗目标^[3]。鉴于IBD领域的较多观察性研究表明，现有治疗策略并不能改善IBD自然病程—延缓病情进展，而且临床疾病活动指数与实验室指标、内镜学检测等客观指标之间的一致性较低，近年来，越来越多IBD学者提倡和关注达标治疗。基于SONIC研究的Post-hoc分析结果表明，接受硫唑嘌呤和/或生物制剂治疗后，处于临床缓解的患者中，有一半比例的患者存在内镜学或实验室指标（CRP）上的疾病活动^[4-6]。

二、IBD治疗“目标”的演变

许多临床研究的Post-hoc分析表明，获得内镜下缓解患者的临床结局要好于取得临床缓解的患者。升阶梯/降阶梯临床研究表明，治疗2年后获得完全内镜缓解（SES-CD=0）是治疗后3年、4年无激素临床缓解的唯一预测因素^[7]。深度缓解指临床缓解的同时内镜下缓解，EXTEND研究表明，获得深度缓解患者1年的住院率、手术率明显低于未获得深度缓解者^[8]。而ACT-1、ACT-2研究表明，IFX治疗8周时获得粘膜愈合患者，1年结肠切除率明显低于粘膜未愈合者^[9]。

2015年，国际IBD研究小组（IOIBD）针对IBD达标治疗，颁布了相关专家共识意见（STRIDE，Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease）^[10]。STRIDE共识推荐UC的治疗目标为临床缓解，同时合并内镜学缓解（Mayo内镜评分0或1），组织学缓解可作为附加目标；而CD治疗的推荐目标为临床缓解+内镜缓解（结肠镜无溃疡），若结肠镜评估不完全或无法达及检查部位的患者，治疗目标为临床缓解+影像学无炎症表现，CRP、粪便钙卫蛋白等实验室指标可作为附加治疗目标。

三、IBD药物治疗浓度监测与达标治疗

1、硫唑嘌呤药物浓度（6-TGN）

早在2000年，Dubinsky等研究表明^[11]，6-TGN浓度大于235pmols时，临床缓解率较高，这一标准被广泛接受为硫唑嘌呤在IBD中的治疗窗口；然而这一研究数据是基于西方白种人，有关亚洲黄种人的合适6-TGN窗口研究较少。我们的最新研究数据表明，中国人合适的6-TGN窗口可能要低于235pmols。

2、生物制剂治疗药物浓度监测（TDM）

TAXIT研究表明，IFX治疗TDM组（IFX浓度治疗目标3-7ug/ml，根据治疗目标调整IFX剂量）患者的复发率明显低于常规治疗组（根据临床症状，调整IFX剂量）^[12]。而在IFX治疗失应答后，根据TDM调整方案较常规IFX加量/缩短间隔方案具有明显的卫生经济效益优势^[13]。近年来，有研究表明，IFX药物浓度与粘膜愈合存在一定的关系，因而根据TDM从而获得尽可能高的粘膜愈合率成为学者们关心的话题。Shomron等研究表明，IFX＞8ug/ml后，提高药物浓度，并不会增加粘膜愈合率^[14]。

四、IBD达标治疗展望

    在IBD达标治疗的实践过程中，尚存在以下问题。

1、目前缺乏有关治疗目标为内镜愈合与临床缓解相比，是否能改变IBD自然病程的循证医学证据。正在进行中REACT-2研究，有望为这一问题提供部分答案。

2、治疗目标一直处于动态演变中。比如许多研究表明，获得组织学缓解的UC患者临床结局更好[15-16]，组织学缓解也许会成为UC达标治疗的未来目标.

3、达标治疗在临床执行过程中，需要患者、医生等的共同努力，在很多情况下，是治疗上的一种挑战。

4、并不是所有的患者适合同一个治疗目标。对于某些疾病进展缓慢的患者，如果采用达标治疗策略，将会导致这部分患者过度治疗，因此达标治疗的同时，兼顾个体化治疗，是未来发展的必然方向。

参考文献

1.     Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-591.

2.     Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, et al. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an openlabel randomised trial. Lancet 2009;374:525-533.

3.     Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. AnnRheum Dis 2010;69:631-637.

4.     Bouguen G, Peyrin-Biroulet L. Surgery for adult Crohn's disease: what is the actual risk? Gut 2011;60:1178-1181.

5.     Peyrin-Biroulet L, Reinisch W, Colombel JF, et al. Clinical disease activity, C reactive protein normalisation and mucosal healing in Crohn's disease in the SONIC trial. Gut 2014;63:88-95

6.     Baars JE, Nuij VJ, Oldenburg B, et al. Majority of patients with inflammatory bowel disease in clinical remission have mucosal inflammation. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1634-1640.

7.     Jharap B, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Randomised clinical study: discrepencies between patient-reported outcomes andendoscopic appearance inmoderate to severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:1082-1092.

8.     Colombel JF, Rutgeerts PJ, Sandborn WJ, et al. Adalimumab induces deep remission in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:414-422.

9. Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. Early mucosal healing with infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology 2011;141:1194-1201.

10. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE, et al. Selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease (STRIDE): Determining therapeutic goals for treatto-target. Am J Gastroenterol 2015;110:1324-1338.

11. Dubinsky MC, Lamothe S, Yang HY, et al. Pharmacogenomics and metabolite measurement for 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000 Apr;118(4):705-13.

12. Vande Casteele N, Ferrante M, Van Assche G. et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2015 Jun;148(7):1320-9.

13. Steenholdt C, Brynskov J, Thomsen O et al. Individualised therapy is more cost-effective than dose intensification in patients with Crohn's disease who lose  response to anti-TNF treatment: a randomised, controlled trial. Gut. 2014 Jun;63(6):919-27.

14. Ungar B, Levy I, Yavne Y et al.Optimizing Anti-TNF-α Therapy: Serum Levels of Infliximab and Adalimumab Are Associated With Mucosal Healing in Patients With Inflammatory Bowel Diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Apr;14(4):550-557.

15. Bouguen G, Levesque BG, Pola S, et al. Feasibility of endoscopic assessment and treating to target to achieve mucosal healing in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2014;20:231-239.

16. Bryant RV, Burger DC, Delo J, et al. Beyond endoscopic mucosal healing in UC: histological remission better predicts corticosteroid use and hospitalisation over 6 years of follow-up. Gut 2016

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