消化在线: 硫鸟嘌呤在炎症性肠病中的作用：长期疗效和安全性
来源：
原文：Thioguanine in inflammatory bowel disease:Long-term efficacy and
safety
解读：硫鸟嘌呤在炎症性肠病中的作用：长期疗效和安全性
Ref: United European Gastroenterology
Journal 2017, Vol. 5(4) 563–570
嘌呤（TG）是炎症性肠病（IBD）的有效药物，但由于其毒性，特别是肝脏的结节性再生增生（NRH），其使用受到限制。为研究TG治疗IBD的可行性，Ward等人对2001-2013年在其中心进行TG治疗的IBD患者的进行了回顾性单中心研究。
硫唑嘌呤（AZA）和6-巯基嘌呤(6-MP)是IBD的重要的一线免疫调节剂，然而，部分患者由于不能耐受此类药物的治疗而需改用二线药物，如甲氨蝶呤（MTX）等。人体摄入AZA后，体内转化为MP，然后经由嘌呤补救途径进行代谢，产生药理学活性的TGN，同时，通过硫代嘌呤-S-甲基转移酶（TPMT）还原为硫酸（通过黄嘌呤氧化酶）和甲基化甲基 - 巯基嘌呤（MMP）的竞争性代谢决定了TGN的最终水平。而硫鸟嘌呤（TG）是核碱基鸟嘌呤的嘌呤类似物，是较不常用的非常规硫嘌呤。它通过次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）直接转化为TGN，避免了常规硫嘌呤途径中涉及的众多中间体代谢物，从而规避了常规硫嘌呤所遇到的大多数不利影响，但由于可能产生的NRH而遭到了忽视。本次研究对TG的疗效及毒副作用进行研究。
对2001-2013年TG治疗的符合条件的54位IBD患者的回顾性单中心研究。应答定义为临床缓解（Harvey-Bradshaw指数<5，克罗恩病（CD），溃疡性结肠炎（UC）的简单临床结肠炎活动指数<4），不伴皮质类固醇资料；或伴抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗，治疗剂量无升高。我们记录了TG失败，戒断和不良事件。用生化检验，肝脏活检和/或磁共振成像（MRI）监测患者。
接受TG（平均剂量：27mg / d（范围：20-40mg / d））的54名患者（47CD和7 UC）作为单一疗法（n ?= 36）或伴随抗TNF（n ?= 18）时间为中间四分位数范围16（5-37）个月，（126人年）。32例（59％）患者6个月时出现TG应答，12个月时有23例（43％）。在19例先前硫嘌呤诱导的胰腺炎患者中，胰腺炎并未复发。16名（30％）患者由于不耐受或副作用停止用药（4例严重）; 没有观察到NRH。6-TGN浓度与疗效和毒性无关。
在6和12个月的59.3％和42.6％的患者中观察到TG的临床反应，中位数为16个月。这与常规硫嘌呤所见的反应率相比是有利的，而且先前都至少有一种免疫调节剂失败。在这个难治性队列中，50％的患者持续TG持续了19个月是。大多数患者常规免疫抑制的不良事件并没有复发。纳入时，77.8％的AZA不耐受，但由于不良事件或生化异常，只有29.6％停止了TG，表明TG的耐受性得到改善。
在126名患者年随访中，四名患者发生严重事件。一例发展为门静脉高压综合征，TG治疗停止后恢复。两个发展为恶性肿瘤：一例胃癌和一例乳腺癌。TG历来被用作乳腺癌的治疗方法，而恶性肿瘤的原因较多， 因此，是否与硫嘌呤有关仍然存在争议。除了认可的淋巴瘤和非黑素瘤皮肤癌的风险之外，硫嘌呤可能与实体器官恶性肿瘤的风险增加有关。此研究中，未发现淋巴瘤与黑色素瘤皮肤癌，但样本量小，下结论的证据尚不足。
与早期的TG研究相比，我们在长期随访后未观察到NRH。早期的研究关于TG和NRH的关注可能被高估，因为没有研究在TG之前进行了基线MRI或肝活检。在报道NRH频率最高的研究中，大多数患者在TG之前具有明显的常规硫嘌呤暴露，改用TG后，TGN显着高于未见NRH的其他患者。这意味着NRH和更高的TG剂量之间的关系（> 40毫克/天）。而且TGNs <1200 pmol / 8×10 8 RBC的患者未发现 NRH。此研究队列历时最长，迄今为止，33.3％的患者中位暴露时间为32个月，20例>35个月，均无NRH。NRH部分可能与剂量和升高的TGN有关; 因此，TGN检测和监测NRH是使用TG时的关键问题。我们推荐剂量≤40毫克/天，剂量调整基于TGN水平。
总之，我们报告了在常规免疫调节剂耐药或不耐受的IBD患者队列中的长期经验。TG的功效和副作用与常规免疫调节剂相当，其安全性数据令人放心。虽然TG与常规硫嘌呤药物的头对头研究更有助于确定TG在IBD中的安全性和有效性，但不太可能进行，但TG仍然是IBD患者传统免疫调节剂治疗失败后的可接受的替代方案。
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