原文：Chemopreventive effects of 5-aminosalicylic acid on inflammatory bowel disease-associated colorectal cancer and dysplasia: a systematic review with meta-analysis.

解读：5-氨基水杨酸对IBD相关的结直肠癌和异型增生的化学预防作用：一项系统回顾和荟萃分析

Ref: Oncotarget. 2017 Jan 3;8(1):1031-1045. doi: 10.18632/oncotarget.13715.

炎症性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。先前研究发现，病程为10年、20年和30年的UC患者，CRC累计发生率分别为2%、8%和18%，而相对于健康人群，CD患者发生CRC的风险显著增加（RR=4.5）。结肠慢性炎症是结直肠癌发生的一个重要触发因素。5-氨基水杨酸（5-ASA）是IBD治疗的一线药物，具有较好的耐受性和抗炎作用。其对IBD患者的化学预防作用已被广泛研究，然而，结论并不一致。本研究的目的旨在系统回顾相关文献，并更新关于5-ASA对UC或CD患者发生CRC和异型增生(Dys)风险影响的证据。

方法部分

作者对26项（9项基于人群的研究和17项临床研究）涉及15,460名研究对象的观察性研究作了系统性的回顾和荟萃分析，以评估接受5-ASA治疗的IBD患者发生CRC和Dys的风险。对每个评价指标计算混合优势比（ORs）及95%的置信区间（CIs）。

结果部分

1、5-ASA对IBD患者（UC/CD）发生CRC/Dys风险的影响

26项研究汇总分析显示，5-ASA对IBD患者发生CRC/Dys具有化学预防作用（OR=0.58; 95% CI：0.45-0.75）。然而，仅在临床研究中该作用是显著的（OR=0.51; 95% CI: 0.39-0.65），在基于人群的研究中不显著。进一步分析5-ASA分别对IBD患者CRC、Dys及CRC/Dys发生风险的影响，结果显示，5-ASA可显著降低CRC发生风险（OR = 0.54；95% CI: 0.39–0.74），对Dys及CRC/Dys无显著影响。

2、5-ASA对UC患者发生CRC/Dys风险的影响

26项研究中，共17项关于5-ASA治疗对UC患者发生CRC/Dys风险影响的研究。汇总分析显示，该作用在UC患者中是显著的（OR=0.46; 95% CI: 0.34-0.61），且在基于人群的研究（OR= 0.23；95% CI: 0.09–0.60）和临床研究（OR = 0.52; 95% CI:0.39–0.68）中均显著。而进一步分析5-ASA分别对UC患者CRC、Dys及CRC/Dys发生风险的影响结果显示，5-ASA仅可显著降低CRC发生风险（OR = 0.40; 95% CI: 0.30–0.55）。

3、5-ASA对CD患者发生CRC/Dys风险的影响

5项研究（2项基于人群的研究和3项临床研究）报道了5-ASA治疗对CD患者发生CRC/Dys风险的影响。汇总分析结果显示，5-ASA在CD患者中无保护作用（OR=0.66; 95% CI：0.42-1.03），且在基于人群的研究和临床研究中均不显著。但进一步分析5-ASA分别对CD患者CRC及CRC/Dys发生风险的影响结果显示，5-ASA可显著降低CRC发生风险（OR = 0.48; 95% CI: 0.26–0.88）。

4、不同剂量5-ASA治疗对IBD患者（UC/CD）发生CRC/Dys风险的影响

柳氮磺胺吡啶对IBD患者发生CRC/Dys风险的影响的研究报道共3项，汇总分析显示，柳氮磺胺吡啶治疗者无论剂量高低，在降低IBD患者CRC/Dys发生风险上均无显著保护作用（≥ 2.0 g/day, OR = 0.79, 95% CI: 0.47–1.32; < 2.0 g/day, OR = 0.87, 95% CI: 0.37–2.04）。另有4项研究关于美沙拉秦对IBD患者发生CRC/Dys风险的影响。汇总分析显示在IBD患者中，美沙拉嗪剂量≥1.2g/天（OR = 0.44; 95% CI: 0.21–0.90）对于CRC / Dys显示出比剂量<1.2g /天（OR = 0.23; 95% CI: 0.05–1.09）更大的保护作用。

5、5-ASA治疗对不同地理区域IBD患者（UC/CD）发生CRC/Dys风险的影响

26项研究中，在欧洲、北美和亚洲进行的分别有12、9及5项，另有一项研究包含欧洲和北美两地。汇总分析结果显示，对在亚洲（OR= 0.25; 95% CI: 0.14–0.47）和欧洲（OR= 0.55; 95% CI: 0.42–0.73）的IBD患者，5-ASA具有化学保护作用，而对在北美的IBD患者，5-ASA无显著保护作用。此外，包含欧洲和北美两地的研究结果显示5-ASA无显著保护作用(OR=2.30; 95% CI: 0.90–6.00)。

讨论部分

以人群为基础的研究与临床研究结果差异之解析

这篇meta分析评估了5-ASA对IBD患者发生CRC/Dys风险的影响，但对26项研究的汇总分析显示，仅在临床研究中发现5-ASA能显著降低IBD患者发生CRC/Dys的风险。作者分析造成两者之间差异的原因可能是：首先，较之以人群为基础的研究，临床研究纳入的患者通常疾病活动度更重、CRC/Dys发生风险更高；其次，住院患者药物治疗更规律，且其混杂风险因素记录更加完整；再者，临床研究更易发生选择偏倚。需要注意的是，以人群为基础的研究的异质性远大于临床研究，因此，以人群为基础的研究所得结果应谨慎解释。

5-ASA分别对CRC、Dys及CRC/Dys发生风险的影响差异之解析

分析5-ASA分别对CRC、Dys及CRC/Dys发生风险的影响，其结果显示仅对CRC具有保护作用。作者分析其可能原因是：首先，Dys（尤其低级别Dys）发生率更高，且普通肠镜不易发现；其次，Dys可能发生在5-ASA治疗前，而CRC通常在病程长达8年以上才发生；再者，患者可能发生与IBD无关的散发的腺瘤性息肉或类似病症，从而干扰研究结果判断，而散发CRC的发生率远低于Dys。

5-ASA对CD患者发生CRC/Dys风险的影响之解析

基于5-ASA对CD患者发生CRC/Dys风险的影响的样本量有限，所得结论应谨慎解释。

柳氮磺胺吡啶与美沙拉秦对IBD患者发生CRC/Dys风险的影响差异之解析

柳氮磺胺吡啶不良反应发生率高、耐受性差及患者停药等可能导致其不具保护作用。此外，肠道炎症及CRC的发生发展与肠道微生态失调密切相关，而5-ASA衍生物能被肠道微生物分解代谢。

5-ASA对不同地理区域IBD患者发生CRC/Dys风险的影响差异之解析

饮食习惯、生活方式、遗传易感性及种族差异的不同可能部分解释5-ASA对不同地理区域的IBD患者发生CRC/Dys风险的影响差异的原因。

本研究的局限性

Egger^，s检验的P值<0.05，提示本研究纳入的关于IBD患者的26项研究可能存在发表偏倚，但在UC患者中的研究未发现显著偏倚；2，所有纳入的研究均是观察性研究，且这些研究具有显著的异质性；3，部分纳入的研究并未控制一些混杂因素，且有些亚组的样本量较小，此外，其他抗炎药物（如糖皮质激素、免疫抑制剂和抗生素）治疗是否具有类似的保护作用仍未可知。再者，IBD治疗过程中发生CRC/Dys的风险因素应该纳入考虑。

总之，5-ASA仅对IBD相关结直肠癌具有化学预防作用，且该作用对UC患者更为显著。美沙拉嗪维持剂量≥1.2g/天可有效降低IBD患者结直肠癌的发病风险。扩大IBD患者样本量及延长随访时间（20年以上）将使本结论更加可信。

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