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消化在线: 生物学时代巯嘌呤类药物与氨甲喋呤在IBD患者中的应用

发布时间：2017年03月10日来源：消化在线

原文：Thiopurines and Methotrexate Use in IBD Patients in a Biologic Era..

解读：生物学时代巯嘌呤类药物与氨甲喋呤在IBD患者中的应用

Ref: Curr Treat Options Gastroenterol. 2017 Feb 3. doi: 10.1007/s11938-017-0128-0.

此篇综述中，作者总结了近年来关于免疫调节剂作为IBD单药治疗或者同生物制剂联合疗法的相关随机对照研究、真实数据、专家共识，以阐述免疫调节剂相关治疗的最佳选择并评估其有效性和安全性。总结而言，虽然生物制剂治疗炎症性肠病的历史已有数十载，但免疫调节剂如巯基嘌呤和甲氨蝶呤的重要性却不容小觑。巯基嘌呤作为单药治疗，可以作为避免应用激素的长期维持治疗的选择，同时能使多次复发和/或对美沙拉秦和/或对激素不耐受或难治性患者维持持久的缓解。减停巯基嘌呤会使相当一部分患者病情复发。巯基嘌呤可以增强抗TNF-α生物制剂的诱导缓解作用；单用抗TNF制剂发生无应答的患者也可以通过应用巯基嘌呤再次得到疾病缓解。在静脉用激素仍然难治的溃疡性结肠炎患者中，初次使用巯基嘌呤的患者往往在环孢素补救治疗中得到非常理想的维持缓解效果，同时也能减少术后克罗恩病患者复发，尤其是在吸烟患者中。此外，巯基嘌呤还能够使单纯肛周瘘管患者得到免疫应答或缓解。在服用巯基嘌呤的过程中，要注意密切监测全血细胞计数、肝功能、血清和粪便标志物和/或巯基嘌呤代谢物等，以评价、指导用药安全性。其相关副作用是剂量相关的，亦或是特异性的。硫唑嘌呤的特异性副作用除了胰腺炎外，均可以通过改为6-巯基嘌呤来避免。虽然巯基嘌呤有可能增加皮肤、泌尿系以及淋巴组织恶性增殖性疾病，但相应的绝对风险均较低，可以通过防晒、筛查宫颈刮片（女性）等预防。在年龄大于65岁的人群中，不推荐应用抗代谢药物治疗。甲氨蝶呤虽然有每周给药1次、起效快、引起恶性增殖性疾病几率较低等优点，但也因肠外用药、存在孕妇及哺乳期妇女使用禁忌以及肝毒性而被列为二线用药，例如，在巯基嘌呤治疗失败后。虽然如此，甲氨蝶呤联合减量激素常常能使活动期克罗恩病患者得到满意疗效。在没有EB病毒感染的患儿及青春期男性患者中，更加推荐甲氨蝶呤联用英夫利西单抗治疗。甲氨蝶呤能够减少英夫利西单抗的免疫原性。治疗过程中，需要补充叶酸以及严密监测血常规、肝肾功能，以免发生药物过量、中毒，尤其在合并糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、营养不良以及肾功能不全患者中，更要注意这一点。

此篇综述中，作者也详细阐述了巯基嘌呤、甲氨蝶呤在IBD治疗中的应用，现部分摘译如下：

巯基嘌呤单药治疗虽不足以诱导缓解IBD病情，但可以有效减少激素相关不良反应[i] [ii]。2016年Cochrane 系统评价共纳入了13例RCT，包括1211名活动期CD成年患者，结果显示，与安慰剂组相比，AZA/MP并不能能达到临床应答或缓解（48 vs. 36 %)，甲氨蝶呤(RR = 1.13; 95 % CI = 0.85–1.49)，与柳氮磺胺吡啶或氨基水杨酸盐组相比，同样不能达到临床应答或缓解(RR = 1.24; 95 % CI = 0.80–1.91)。尽管如此，服用AZA组中64%的患者和安慰剂组46%的患者能够把泼尼松剂量减到10mg以下[RR = 1.34; 95 % CI = 1.02–1.77)][iii]。与安慰剂组相比，巯基嘌呤组的缓解率在开始治疗后的3-4个月时显著高于安慰剂组，提示该类药物起效需要一段时间[iv]，类似结果在一项纳入UC患者meta-分析中也得到了充分体现[v]。与抗TNF-α制剂相比，巯基嘌呤在无激素联合治疗的情况下，不能达到满意的缓解效果。在为期26周的SONIC试验中，IFX组与AZA组相比，能达到更高的无激素缓解率（44.4 vs.30 %, respectively, P = 0.006），但正如标准的临床试验那样，许多AZA组患者并没有接收激素伴同治疗^{2 [vi]}。值得注意的是，在US-SUCCESS试验中，经过16周治疗的UC患者中，IFX组的无激素缓解率却比AZA组低（22%vs.24%）[vii]。

来自英国和荷兰的一些回顾性研究以及近期跨国研究结果均显示MTX能够使对巯基嘌呤制剂不耐受或无应答的CD患者维持长达5年的缓解期[viii]^-[ix][x]。一项纳入4例长期MTX治疗试验的meta分析，共包括267例CD患者，结果显示，在第1年、第2年、第3年维持缓解的累积概率依次是75%、53%、43%[xi]。为什么随着时间会出现MTX药效减弱现象?目前尚不明确，但有可能与减少计量、依从性差、免疫逃逸机制等相关[xii]。

结论：毫无疑问，生物制剂的出现在中重度IBD患者的治疗中引起一场变革。作为我们的“老相识”，比如巯基嘌呤，仍然在IBD治疗中起到重要作用，尤其在合并特殊临床表现的患者中。虽然有关MTX的临床证据尚不充分，但正如文中所述，MTX的使用存在剂量及用法不规范等一系列问题。总而言之，免疫调节剂在IBD治疗中尚有应用空间。

参考文献

[i] Gomollón F, Dignass A, Annese V, et al. 3. EUROPEAN Evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: part 1: diagnosis and medical management. J Crohns Colitis. 2016 Sep 22. pii: jjw168. [Epub ahead of print].

[ii] Mottet C, Schoepfer AM, Juillerat P, et al. Experts opinion on the practical use of azathioprine and 6-mercaptopurine in IBD. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(11):2733–47.

[iii] Chande N, Townsend CM, Parker CE,et al.Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Oct 26;10:CD000545.

[iv] Dassopoulos T, Sultan S, Falck-Ytter YT, et al. American Gastroenterological Association Institute technical review on the use of thiopurines, methotrexate, and anti-TNF-alpha biologic drugs for the induction and maintenance of remission in inflammatory Crohn’s disease. Gastroenterology. 2013;145(6):1464–78.

[v] Gisbert JP, Linares PM, McNicholl AG, et al. Meta-analysis: the efficacy of azathioprine and mercaptopurine in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(2):126–37.

[vi] Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A, Rachmilewitz D, For the SONIC Study Group, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med.2010;362(15):1383–95.

[vii] Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis.Gastroenterology.2014;146(2):392–400.

[viii] Wahed M, Louis-Auguste JR, Baxter LM, et al. Efficacy of methotrexate in Crohn’s disease and ulcerative colitis patients unresponsive or intolerant to azathioprine/mercapto-purine. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(6):614–20.

[ix] Seinen ML, Ponsioen CY, de Boer NK, et al. Sustained clinical benefit and tolerability of methotrexate monotherapy after thiopurine therapy in patients with Crohn’s disease.Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(6):667–72.

[x] Kopylov U, Katsanos KH, van der Woude CJ, et al. European experience with methotrexate treatment in Crohn’s disease: a multicenter retrospective analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016;28(7):802–6.

[xi] Hausmann J, Zabel K, Herrmann E, et al. Methotrexate for maintenance of remission in chronic active Crohn’s disease: long-term single-center experience and meta-analysis of observational studies. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(7):1195–202.

[xii] Herfarth HH, Kappelman MD, Long MD,et al. Use of methotrexate in the treatment of inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(1):224–33.

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