原文：Safety of treatments for inflammatory bowel disease: Clinical practice guidelines of the Italian Group for the Study of Inflammatory Bowel Disease (IG-IBD).

解读：IBD治疗安全性：意大利组IBD研究临床实践指南

Ref: Dig Liver Dis. 2017 Jan 17. pii: S1590-8658(17)30145-7.

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一类肠道慢性非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）。目前病因不明，在包括意大利在内的一些国家其发病率和患病率呈上升趋势。虽然CD和UC的病因不明，但基于目前关于他们发病机制的了解已形成了有效的治疗策略。已经有很多关于炎症性肠病药物治疗的有效性和安全性的临床实践指南。然而，在使用相同药物的情况下，国家性的指南大多依据当地的可行性、成本以及法律问题而制定。意大利IBD研究小组（IG-IBD）基于现有的循证医学以及小组的临床经验，针对目前现有的CD和UC的治疗的安全性问题制定了意大利本国的指南。本指南讨论了氨基水杨酸制剂、全身性和低生物利用度的糖皮质激素、抗生素（甲硝唑、环丙沙星、利福昔明）、巯嘌呤，甲氨蝶呤，环孢素A，TNF-α单抗，维多珠单抗的安全性及联合治疗问题。

1、氨基水杨酸制剂：

研究表明，不同的5-ASA剂型，包括口服制剂及直肠制剂，使用其推荐剂量时是相对安全的。但由于肾毒性是氨基水杨酸制剂最受争议的一个副作用，因此在使用期间，至少应每年监测肾功能。而在有基础慢性肾功能不全的IBD患者中，其肾功能的监测应更加密切。奥沙拉秦、美沙拉秦及巴柳氮属于FDA妊娠等级的B级药物，因此其在妊娠及哺乳患者中是相对安全的。而在这些患者中使用柳氮磺吡啶时，推荐补充叶酸制剂。

2、全身性皮质类固醇：

在短期治疗时，类固醇的副作用相对较少，一般不推荐使用质子泵抑制剂来预防消化道溃疡和出血。长期使用类固醇的最常见副作用包括：高血压、糖尿病、骨量减少、骨质疏松症、白内障和青光眼。患者应定期监测血压、视力、血糖、葡萄糖耐量和骨密度。因此，应避免使用类固醇超过3个月。

在服用强的松≥20mg/d（或同等计量的其他类固醇制剂）的患者中为了防止术后并发症的发生应避免进行手术。

全身性皮质类固醇属于FDA妊娠分级的C级药物，短期使用类固醇不会影响生育或妊娠，其在妊娠期间的使用是安全的。

3、低生物利用度的皮质类固醇：

布地奈德和二丙酸氯地米松（BDP）具有较高的局部糖皮质激素活性。经黏膜吸收后，这些药物进入血液并在肝脏被灭活，因此其残留的全身性糖皮质激素活性非常少。由于只有80%-90%的循环分子被灭活，这些药物仍可以导致一些副作用。研究表明，短期使用布地奈德和BDP相比于全身性皮质类固醇来说更加安全。从长远来看，布地奈德可以导致肾上腺抑制、减少骨密度并可能导致激素的皮肤表现。此外，考虑到其缺乏在维持治疗中的有效性，因此在诱导缓解后其应用不应超过3个月。而在哺乳期使用布地奈德和BDP应按个体化的治疗方案来进行。

4、抗生素：

在IBD患者中，抗生素被用来治疗肛周CD、感染性并发症、细菌过度生长以及活动性憩室炎。IBD中主要使用的抗生素包括环丙沙星、甲硝唑和利福昔明。

胃肠道反应是环丙沙星最常见的副作用，高达 20%的患者可以发生。环丙沙星也可引起艰难梭菌感染。尤其在老年患者中，应避免联合使用类固醇及环丙沙星（因其可增加肌腱炎和肌腱断裂的风险）。

甲硝唑的常见副作用包括金属味、恶心，厌食和腹泻，通常减少剂量或停药后可以缓解。在长时间使用高剂量甲硝唑（20md/kg/d）治疗的患者中，高达85%的患者出现周围神经病变。如果不停药，神经病变可能将不可逆转。

利福昔明的副作用仅见于低于2%的患者中，且主要与胃肠道相关。

妊娠期间（尤其在前3个月）应避免应用环丙沙星和甲硝唑。然而，在妊娠后6个月时可以短期使用甲硝唑。妊娠期间应避免使用利福昔明。哺乳期应避免使用环丙沙星和甲硝唑，而利福昔明是相对安全的。

5、巯嘌呤：

短期使用巯嘌呤类药物（包括6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤）在高达30%的患者可引起等不良反应，并需要停药。巯嘌呤的使用与非黑色素瘤皮肤癌和淋巴瘤的风险增加相关。对于不能耐受硫唑嘌呤的患者，可以更换为6-巯基嘌呤，虽然可以避免大多数的副作用，但仍有发生急性胰腺炎或骨髓抑制的风险。在启用巯嘌呤前，应全面检查全血细胞计数和肝功能，以及HIV、HCV和HBV病毒学检查。在HBsAg阳性的患者中，建议应用抗病毒治疗。在仅有抗HBc阳性的患者中，应每3个月评估转氨酶和病毒学（HBV-DNA）指标，仅当明确有病毒血症时才推荐开始抗病毒治疗。在使用巯嘌呤治疗的患者，在前2个月应密切监测肝功能和全血细胞计数。此后，应每2-3个月检查全血计数。在有骨髓抑制或肝毒性的患者中应减量或停药。而发生胰腺炎时需停药。在有活动性感染或中性粒细胞减少（中性粒细胞＜1000mm3）的患者中禁用巯嘌呤。再有肿瘤病史的患者中应慎用巯嘌呤。在老年人和EBV阳性的年轻患者中，应谨用巯嘌呤（因其可增加淋巴瘤的风险）。虽然有报道巯嘌呤可增加早产风险，但巯嘌呤在妊娠和哺乳期使用一般来说是安全的。计划生育的男性患者不需停药。

6、甲氨蝶呤：

在应用甲氨蝶呤治疗的患者中，高达40%的患者存在胃肠道反应，其在停药后可以完全缓解。口服叶酸以及分次服用可降低甲氨蝶呤诱导的胃肠道反应的发生率。

在启动甲氨喋呤治疗前，必须有完整的病历资料（包括每日酒精摄入量）以及HBV和HCV的血清学检查结果。在使用甲氨蝶呤治疗的患者中，在开始治疗前、治疗后4周、之后每12周应进行血液常规检测，包括全血细胞计数和血清转氨酶水平。

在活动性病毒性肝炎、严重肝纤维化或肝硬化（METAVIR评分为F3或F4阶段）、慢性HBV感染的患者中禁用甲氨蝶呤。可疑有慢性肝病的患者应进行肝活检。在血清转氨酶持续显著升高（≥2倍正常上限，持续超过4周）时应停止使用甲氨蝶呤。在停药后血清转氨酶仍显著升高或存在慢性肝病的临床或血清学检查证据时应进行肝活检。甲氨蝶呤具有胚胎毒性，在男女生育前及妊娠期间绝对禁用。打算应用甲氨蝶呤的育龄期女性必须使用适当的避孕措施。在受孕前3-6个月应避免应用甲氨蝶呤。

7、环孢素A：

       推荐定期检测血清CsA水平。在治疗前应检测胆固醇。对于静脉及口服给药应分别每2天及2周检测血糖水平、电解质、肾功能和血压。为了最大程度的降低CsA的副作用，推荐剂量为2mg/kg。CsA属于FDA妊娠分级的C级药物。在严重的难治性IBD妊娠患者，CsA可以用作补救治疗。CsA可以分泌入乳汁中，但研究表明其对婴儿是相对安全的。但是考虑到其对新生儿的免疫抑制作用，不推荐CsA治疗的患者进行母乳喂养。

8、TNFа拮抗剂：

        TNFα拮抗剂最近才被意大利批准用于治疗IBD。主要包括英夫利昔单抗（IV）、阿达木单抗（SC）以及最近批准的戈利木单抗（SC）和英夫利昔单抗生物仿制药（IV）。英夫利昔单抗的输液反应很常见，严重的不良反应少见但可能导致治疗中止。使用抗组胺药或糖皮质激素进行预处理不能预防输液反应的发生。阿达木单抗和戈利木单抗皮肤注射部位的反应通常较轻，不需要停药。

TNFα拮抗剂最常见的皮肤不良反应是感染和银屑病表现；非常罕见的是药物诱发的系统性红斑狼疮和其他皮肤局部反应。虽然TNFα拮抗剂导致的神经系统不良反应非常少见，但仍需要密切监测与脱髓鞘有关的症状和体征。既往存在脱髓鞘病史或多发性神经病症状的患者在开始TNFα拮抗剂治疗之前需谨慎评估。

 研究表明TNFα拮抗剂显著增加机会性感染的风险，而年龄是其独立危险因素。

妊娠期间抗TNFα药物的使用相对比较安全，但应在妊娠的后3个月停药。由于母乳中的可能潜在有这些药物，医生应与母亲充分沟通母乳喂养的风险。

9、联合治疗：

       联合使用免疫抑制剂可以减少抗英夫利昔单抗抗体的形成，目前其联合使用仍饱受争议。研究表明联合使用免疫抑制剂和抗TNFα制剂增加机会性感染的风险。联合使用巯嘌呤和抗TNFα药物的患者，其淋巴瘤的风险增加。在既往有肿瘤病史的患者中，联合治疗的方案应根据具体情况来进行。

10、维多珠单抗：

       维多珠单抗是一种新型免疫调节剂，对中重度IBD非常有效。其在2016年被意大利批准应用。由于其副作用比较少， 推荐用于老年患者（其发生感染等并发症的风险较高）。FDA将维多珠单抗列为妊娠B级药物。

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