消化在线: 与生物仿制药一起的结合治疗药物监测：一项用于在可承担的成本下提高生物制剂治疗IBD效果的策略
来源：
原文：Combining
Therapeutic Drug Monitoring with Biosimilars, a Strategy to Improve the
Efficacy of Biologicals for Treating Inflammatory Bowel Diseases at an
Affordable Cost.
解读：与生物仿制药一起的结合治疗药物监测：一项用于在可承担的成本下提高生物制剂治疗IBD效果的策略
Ref: Dig
Dis. 2017;35(1-2):61-68. doi: 10.1159/000449085.
背景:炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，美国有100万，欧洲有250万人口患有该病。炎症性肠病是一种慢性肠道炎症性疾病，起病早，严重影响了年轻、疾病活动的患者的生活质量以及社会生产力。患者多需要终生治疗，因此寻求一种安全、耐受性高、成本效益高的治疗方案是十分重要的。其中，生物制剂有效的控制疾病疾病，提升患者生活质量、工作/生活效率，减少疾病致残率。但并非所有患者都对生物治疗有良好的应答。一些患者完全无应答（原发性无应答者），另一些患者最初有应答，应用过程中逐渐变为无应答（继发性无应答者）。失应答的主要原因之一是患者产生了抗药抗体（anti-drug
antibodies，ADA），抗药抗体通过使药物失活和加快清除而降低血药浓度。生物制剂血药浓度可监测，而且血药浓度与炎症性肠病生物学、临床、内镜下应答相关。目前英夫利昔单抗和阿达木单抗的治疗炎症性肠病不同效果的最佳浓度阈值已经明确，比如临床应答、临床缓解、黏膜愈合、 C反应蛋白下降等。治疗方案由药物特点、患者（基线）特点和ADA形成情况决定。治疗药物监测（Therapeutic drug
monitoring，TDM）是一种基于血药浓度和ADA浓度来调整生物制剂剂量以维持或恢复药物应答的手段。通过TDM可以更加使生物制剂及生物仿生制剂得到更合理的应用。目前欧洲药品管理局已经批准三种英夫利昔单抗生物仿制剂，新的生物仿制剂正待批准。
内容：
减少原发性无应答者比例
原发性无应答定义为应用生物制剂初始阶段即缺乏临床症状和体征的改善，导致药物治疗的中断。最近一项研究提示有应答但无缓解的患者（部分应答但无缓解或者完全无应答）可能与药物暴露不充分有关。因此，患者诱导期应评估血药浓度，如果血药浓度低于阈值，应考虑药物强化治疗。相反，如果患者无应答且药物浓度高于阈值，应认为是真性原发无应答，应该考虑换用不同类生物制剂。因此，通过血药浓度测定区分原发性无应答者和诱导缓解时药物暴露不充分患者可提高药物疗效。
继发性无应答者的治疗指导
当患者对生物制剂治疗无应答时，经验性治疗策略主要为以下三种：1）通过增加剂量或缩短给药间隔的强化治疗；2）同一靶点药物的转换；3）不同作用机制药物的转换。但这种策略通常是不合适的，因为当存在高滴度抗药物抗体（ADA）时，患者大多对强化治疗无应答，而且对相同机制药物转换治疗也无应答。目前很多研究应用TDM为工具指导生物制剂失应答的情况。所以，当患者发生继发性治疗无应答时，需要考虑到对剂量强化无应答的高滴度抗药物抗体（ADA）和药物治疗浓度对同类生物制剂无应答的情况。
临床缓解患者的优化治疗
在许多国家，英夫利昔单抗和阿达木单抗导致了极高的医疗支出，故而未来治疗的挑战在于提高生物制剂的疗效而不增加其花费。这一设想或可通过优化临床缓解患者的治疗得以实现，因为半数临床缓解患者仍会在生化指标或内镜表现中提示活动性炎症。
对临床缓解的患者来说，高于阈值浓度的患者可在持续血药浓度监测的情况下，降低剂量或延长给药间隔，以确保患者不会药物暴露不足。高于阈值血药浓度的临床缓解患者可降低剂量而不加重临床表现已被一项263例受试者的TAXIT临床试验所证实。其中148例高于血药浓度阈值的患者（51%是高剂量患者，49%是低剂量患者）被随机分到两组，一组依据临床表现使用英夫利昔单抗，一组依据英夫利昔单抗谷浓度使用英夫利昔单抗。低剂量患者中，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的临床缓解率未发现有意义的改变。因此，高于阈值浓度的临床缓解患者可降低剂量以降低生物制剂治疗费用。
临床缓解、谷浓度在治疗范围的患者可以考虑换用生物仿制剂。尽管欧洲药品管理局已经批准三种英夫利昔单抗生物仿制剂，生物仿生制剂和生物制剂相比，价钱便宜20-34%，但由于缺乏使用经验而且还不是处方药物，仍有许多临床医生怀疑其安全性和有效性。一项随机、双盲、平行的NOR-SWITCH临床试验（NTC02148640），是在类风湿性关节炎、脊柱关节炎、银屑病性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性斑块性银屑病患者中，对比继续使用英夫利昔单抗（Remicade?）和从英夫利昔单抗转向英夫利昔单抗生物仿制剂（Remsima?）两种方案的疗效。83例IBD患者的结果提示从英夫利昔单抗转向英夫利昔单抗生物仿制剂对短期临床表现（16周）无明显的影响，随访期内2例患者新发测得ADA，5例患者未能继续使用英夫利昔单抗生物仿制剂治疗（后测得ADA）。因此，临床缓解患者在维持期转向生物仿制剂治疗适用于有适宜药物浓度且无可测得的ADA患者。对于有ADA的治疗药物浓度范围内患者不应转向生物仿制剂治疗，应监测血药浓度和ADA以明确抗体是一过性或者持续性。若是持续性ADA，抗体梯度极可能随时间而增加导致ADA累计，无法测得血药浓度，最终导致临床失应答。
药物暴露不足的继发性失应答患者易致疾病临床进展，最终需要外科手术。TAXIT 研究表明，低于治疗浓度的患者，增加药物剂量可增加克罗恩病患者临床缓解率，溃疡性结肠炎患者无明显改变。低或一过性ADA患者可增加剂量，但对于有高滴度抗体的患者不推荐增加剂量，因为增加剂量只会刺激更多抗体生成，应转向同类或不同类生物制剂而非生物仿制剂。研究表明由于英夫利昔单抗无交叉反应，患者应用英夫利昔单抗产生高滴度抗体时可以考虑转换为阿达木单抗，但是存在产生抗体的高风险。此外抗体形成有时是一过性的，可以通过增加剂量和缩短给药间隔或者增加免疫调节而克服。检测ADA通常是一种确定ADA的定性方法，目前ADA最佳界限梯度尚未明确，主要由3个问题造成（检测方法多、方法本身的问题和缺少校准标准）。
结论：和IBD的传统治疗方案相比，生物治疗花费明显增加，尽管极其昂贵，但生物治疗对传统药物无应答患者是至关重要的，可以减少疾病进展、住院、手术带来的额外代价，如降低或丧失社会生产力。通过常规评估疾病的活动度、药物浓度而建立的“靶向治疗策略”，根据监测结果调整治疗方案，这成为慢性炎症性疾病的新的治疗规范。这样可以避免因为药物使用不足而导致的不必要的花费。而且通过对于生物仿制剂免疫治疗知识的增加，将会增加其在临床实践中的应用。作为一个客观性指标，治疗性药物监测可以确定不同患者的个体化方案，如减量、增量、停药、换同类或不同类生物制剂和换用生物仿制剂。
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