消化在线: 一项评估低氧对健康对照者和IBD患者影响的前瞻、对照研究
来源：
原文：Protocol
for a prospective, controlled, observational study to evaluate the influence of
hypoxia on healthy volunteers and patients with inflammatory bowel disease: the
Altitude IBD Study.
解读：一项用于评估低氧对IBD患者和健康供者影响的前瞻性、对照性和观察性研究的方案：海拔IBD研究。
Ref: BMJ Open. 2017 Jan 5;7(1):e013477. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013477.
介绍：炎症性肠病（IBD）是消化道慢性疾病，患者生活质量往往会受到影响。环境因素对IBD发病机制的影响逐渐受到关注。低氧可能是炎症发展的重要诱因。这项研究的目的是评估低氧对IBD活动的影响（克罗恩病以IBD Harvey-Bradshaw活动指数升高大于5分为指标，溃疡性结肠炎以Mayo评分增加大于2分为指标）。因此开发了一种新的前瞻性、对照性研究设计方法，以评估缺氧对健康对照组与IBD稳定缓解期的病人病情活动度的影响情况。
方法和分析：这是一项前瞻、对照、观察性研究。受试者者在低压舱内暴露于低氧条件3小时（类似于海拔4000米）。随后采集临床指标、血液及粪便标本、乙状结肠活检结果进行研究。
伦理和发表：该研究方法由Kanton
Zurich伦理委员会支持，研究结果将会在相关杂志发表，与医学同行分享。
既往研究表明，健康志愿者在海拔3400米处生活3-4天后，血浆中一些炎症因子的水平（如IL6、IL1受体拮抗剂、C反应蛋白）会有升高。而且该研究组最近报道了有关先前去高海拔地区以及乘坐飞机后IBD患者出现病情急性加重的研究：实验组为最近一年至少有一次病情急性加重的患者，对照组为最近一年病情处于稳定缓解期的患者。结果发现实验组在疾病复发一个月前乘坐飞机/去海拔大于2000米的目的地的次数较对照组显著升高(21/52 (40.4%) vs 8/51 (15.7%), p=0.005)。已经有很多研究表明缺氧条件可诱发炎症反应，是很多疾病的诱因（比如IBD、癌症、类风湿性关节炎）。
这一项研究的基本目的是为了揭示身处高海拔地区3小时对疾病活动度的影响。共10名健康志愿者，11名CD患者，9名UC患者在瑞士航空医学中心低压舱内模仿海拔4000米的缺氧状态，共暴露3小时，舱内大气压462mmHg，PaCO2 7KPa。4周后收集所有纳入者的临床症状评分、粪便标本（提取菌群组成信息、钙卫蛋白）、直乙结肠部位的活检标本以及血、尿液标本进行分析。
研究过程：研究过程分析监测期、基线期、观察期1、观察期2、观察期3
监测期：为研究前的1天，核实研究的纳入、排除标准，受试者签署同意书。对受试者进行查体：生命体征、耳鼻喉检查，核实既往病史、服药情况。
基线期：为研究前的1天，T0时点再次核实研究的纳入、排除标准，对患者进行查体，测定生命体征，核实疾病的治疗方案、副作用、计算HBI（CD患者）及Mayo（UC患者）评分。抽血、留取粪便标本，做肠镜检查，留取乙状结肠的标本。
观察期1：为基线期的后一天T1时点患者接受查体、耳鼻喉检查、监测生命体征、再次进行HBI（CD患者）及Mayo（UC患者）评分。在进低压氧舱前抽血。然后患者进低压氧舱（10分钟呢降压，模拟海拔4000米环境3小时）。模拟期间在5分钟、30分钟、34分钟、60分钟、120分钟、180分钟时使用超声方法测量膀胱容量。3小时结束后再次留取血标本。做结肠镜检查（离开低压舱至少2小时后），留取活检。
观察期2：结束低压氧舱接触7天后，进行查体、测量生命体征、临床评分、统计副反应、抽血、留取便标本、做结肠镜检查。
观察期3：结束低压氧舱接触30天后，进行查体、测量生命体征、临床评分、抽血、留取便标本。
对于活检标本，每次肠镜取6块，第1块用PCR分析HIF-1、炎症前因子及抗炎因子（γ干扰素、IL-8、TNF、IL-1β、IL-6、IL-10、TGF-β）、结构识别受体、炎症相关蛋白、自体吞噬因子、组织重构因子等。第2块做western
blot分析HIF-1、NF-κB信号通路的活化、自体吞噬因子。第3块用原位杂交法做炎症前因子及抗炎因子的基因表达。另取2块分别做NF-κB的免疫组化以及HE染色。
其他标本：粪便标本测量钙卫蛋白、测量膀胱容量、尿标本测量血管加压素、抗利尿激素、血液标本测量肾素、血管紧张素、醛固酮、
临床评分：CD患者使用HBI评分，小于5分归为临床缓解，5-7分为轻度活动，8-16分为中度活动，16分以上为重度活动活动期。UC患者使用简化Mayo评分，0-1分为缓解期，2-4分为轻度活动期，5-6分为中度活动期，7-9分为重度活动期。
讨论：目前很多动物研究/临床研究表明，缺氧对消化道整体功能有显著的影响，暴露于缺氧状态下（比如高海拔旅行、飞机旅行）可以引发很多消化道症状，对IBD的发病及病程产生影响。在鼠类IBD模型中，细胞内羟化酶，一种感知氧气水平、在缺氧条件下激活适应性转录反应的酶，已经成为新的IBD治疗靶位。然而缺氧对炎症反应，尤其是IBD发展影响的完整机制尚未阐明，目前尚缺乏评估低氧对IBD影响的具体标准。在高海拔地区对研究的影响因素有很多，受到受试者健康状况、体能的影响。而且在高海拔地区能及时保存血液样本和组织的机构以及能够进行内镜检查的机构有限，限制的研究的实施。因此该项研究的优势在于设计了模拟4000米海拔的低压舱环境，这样就可以与专业机构紧密联系完成研究。因此这样的设计方法可以有利于未来缺氧与IBD关系的进一步深入研究。本次研究的结果将会在医学杂志上发表与同行分享。
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