原文：Recent trends and future directions for the medical treatment of ulcerative colitis

Clin J Gastroenterol (2016) 9:329–336

解读：溃疡性结肠炎药物治疗的最新趋势及未来方向

        目前治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis ，UC）的药物有5-氨基水杨酸（5-ASA）、激素、巯基嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制（calcineurin inhibitors）及抗肿瘤坏死因子（TNF）α。5-ASA和激素是治疗UC的基础药物。而对于5-ASA无效、激素无效或依赖的患者，应使用替代治疗。巯基嘌呤主要用于维持临床缓解。在日本，常使用粒细胞和单核细胞的选择性分离疗法、钙调神经磷酸酶抑制及抗TNFα疗法治疗UC。

难治性UC的治疗趋势

钙调神经磷酸酶抑制（calcineurin inhibitors）

        用于治疗UC的钙调神经磷酸酶抑制有环孢素（cyclosporine，CsA）和他克莫司（tacrolimus，Tac），二者药理机制类似，但他克莫司的免疫抑制效果更强。他克莫司有助于难治性UC患者诱导临床和内镜改善。由于在治疗初始阶段需要经常测定血药浓度，每周门诊随访2-3次，因此门诊患者很难使用他克莫司治疗，主要用于治疗中-重度的住院患者。尽管环孢素短期治疗效果很好，但患者经常性临床复发、手术率更高，固现在环孢素只在少数医疗机构中用于治疗爆发型UC。未使用巯基嘌呤或巯基嘌呤不耐受的UC患者使用他克莫司治疗，其临床结果与巯基嘌呤治疗组类似，71%的他克莫司治疗组患者维持临床缓解，巯基嘌呤治疗组则为83%。最新研究显示，他克莫司治疗3个月后粘膜愈合的患者长期临床结果好于粘膜未愈合的患者。值得注意的是，他克莫司的长期不良反应特别是肾功能异常还未得到充分研究。

抗TNFα治疗

        在日本两种抗TNFα制剂，英夫利昔和阿达木可用于治疗UC。英夫利昔治疗后三年内疾病无活动或轻度活动的患者比例接近90%。在ULTRA 2试验中，阿达木治疗组在16周时临床结果优于安慰剂组，效果持续至52周。另一项研究评估了阿达木长期维持治疗的效果，显示在5、12、24月时，持续治疗的患者中分别有50、35、28%病情稳定。由于TNFα在诱导被感染的细胞发生凋亡时起关键作用，使用抗TNFα制剂时最需要关注的副作用是严重感染。meta分析显示抗TNFa治疗后机会性感染的危险性升高2倍。临床医师应在抗TNF治疗前筛查感染，必要时给予化疗。

        免疫调节剂是否与抗TNFα联合使用？UC SUCCESS试验显示，英夫利昔联合硫唑嘌呤治疗效果优于英夫利昔单药治疗，前者16周时缓解率为39.7%，后者为22.1%，而且抗TNFα单药治疗患者中抗英夫利昔抗体出现率高于联合治疗组患者。这提示免疫调节剂应与英夫利昔联合使用。不过，有些患者因为副反应而拒绝使用巯基嘌呤，如骨髓抑制、脱发等。还有研究显示，英夫利昔治疗2周时的首次血药谷浓度有助于预测短期及长期结局，提示较低谷浓度患者可能要考虑增加剂量。多伦多UC共识小组发布的临床实践指南也指出，对首次抗TNF治疗效果欠佳的患者，应考虑增加剂量而非替代治疗，这是因为患者血药浓度越高，获得诱导和维持完全临床和内镜缓解的可能性就越高。然而，抗TNFα治疗继发性失应答患者由于存在抗英夫利昔抗体，所以增加剂量效果较差，应考虑其它治疗方法。

难治性UC患者治疗方案选择

        之前我们推测，对于巯基嘌呤无效的患者更偏向于选择英夫利昔治疗，因为英夫利昔治疗的长期预后优于环孢素。而他克莫司可用于未使用巯基嘌呤治疗的重症UC患者，因为他克莫司治疗获得临床缓解后，巯基嘌呤仍可能有效。然而他克莫司可能有肾毒性，长期安全性也有待证实。最新一项比较英夫利昔和环孢素（CYSIF）的试验显示，英夫利昔和环孢素治疗活动性UC的效果相当。日本一项临床试验比较英夫利昔和他克莫司的效果，结果与CYSIF试验类似。由于两种治疗方案效果类似，而英夫利昔无需频繁监测血药浓度，所以英夫利昔似乎更易于使用。另一方面，他克莫司和环孢素的半衰期比英夫利昔短，这是它们的优势，尤其是在补救治疗失败且需要结肠切除时，他克莫司和环孢素可以更快地从血液循环中清除。

即将用于临床的一些药物

戈利木单抗（golimumab）

        戈利木是TNF-α的人源性单克隆IgG1抗体。戈利木现试用于未使用抗TNF制剂或抗TNF制剂抵抗的患者。PURSUIT I期研究结果显示使用戈利木的患者6周时临床应答率为51.0-54.9%，而安慰剂组为30.3%。戈利木可能有助于维持临床缓解，给与50mg或100mg戈利木的患者中，分别有47%和49.7%的患者临床应答率能维持至54周，而安慰剂组仅为31.2%。为维持缓解，戈利木每4周给药一次，注射频率高于英夫利昔（每8周一次，静脉注射）。PURSUIT试验特别较了静脉和皮下注射戈利木的效果，证实皮下注射戈利木可能更有效。注射戈利木也能获得粘膜愈合，更高的血药浓度与更好的临床结果相关。

维多珠单抗(vedolizumab)

        在CD及UC中炎症状态的维持有赖于白细胞和内皮细胞表面粘附分子的相互作用。整联蛋白拮抗剂（integrin antagonists）已经初步显示出诱导和维持CD及UC的效果。那他珠单抗（natalizumab）是白细胞粘附分子的抑制剂，它阻断白细胞表面的α4整联蛋白亚单位。有研究表明，维多珠能诱导和维持CD患者临床缓解。然而，有1例接受那他珠治疗的CD患者出现进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）。那他珠的针对的α4亚单位是肠特异性（α4β7）和非肠特异性（α4β1）整联蛋白。维多珠是人源性的抗α4β7的抗体，也是首个用于治疗IBD的肠道选择性抗粘附分子抗体，能最大限度降低偏靶治疗相关的副作用。Feagan等人证实维多珠治疗的临床结果及粘膜愈合效果更佳。最近，GEMINI I期试验证实维多珠可有效而安全地诱导和维持中-重度UC缓解。6周时维多珠治疗组和安慰剂组的应答率分别为47.1%和25.5%。长期效果方面，接受维多珠治疗的患者有41.8-44.8%在52周时处于临床缓解状态，而转为安慰剂治疗的患者中这一比例仅为15.9%。GEMINI研究中44%的患者之前接受过抗TNF治疗，这样高的比例提示该研究包含了一大群难治性患者，这提示维多珠对抗TNF治疗无应答的患者也是有效的。维多珠治疗组患者副反应发生率与安慰剂组相当，未见引起PML的报道。

AJM300

        AJM300是一种拮抗α4整联蛋白的新型活性小分子口服药剂。最近的研究显示AJM300在中度活动性UC患者中耐受良好，较安慰剂能更有效地诱导临床应答（62.7% vs 25.5%）、临床缓解（23.5% vs 3.9%）及粘膜愈合（58.8% vs 29.4%）。由于α4整联蛋白拮抗剂可能导致PML，临床使用中需要仔细评估风险以减少发生PML的危险性。截止2016年8月，AJM300治疗的患者中未发现PML。AJM300的III期临床试验正在日本进行。

托法替尼(tofacitinib)

        托法替尼是janus激酶（janus kinase，JAK）抑制剂口服药物。炎症因子与细胞表面受体结合后，受体发生多聚体化，激活相关联的JAK分子。在一项双盲、安慰剂对照的II期试验中，托法替尼治疗剂量为0.5、3、10、15mg的患者在8周时达到临床缓解的比例分别是13、33、48、41%，安慰剂组只有10%。严重感染的发生率与安慰剂组无显著差别。III期临床试验正在日本开展以证实托法替尼的安全性和治疗效果。

布地奈德泡沫制剂

        布地奈德是一种强效皮质激素，全身不良反应很低，临床医生更倾向于选择布地奈德而不是传统的激素来治疗早期CD。最近我们的研究证实每日两次使用布地奈德泡沫制剂能在中度远端型UC患者中诱导完全粘膜愈合。完全粘膜愈合的发生率在布地奈德泡沫制剂每日2次给药组、每日一次给药组及安慰剂组中分别为46.4%、23.6%及5.6%。由于完全内镜缓解有助于UC患者获得长期临床结果，因此在远端型UC患者中布地奈德泡沫制剂治疗可先于其它局部治疗使用以获得内镜缓解。

中草药

        在古代中国，中草药青黛常用于治疗多种炎症性疾病。越来越多证据表明青黛中关键的分子是吲哚，能诱导固有免疫3型淋巴细胞合成IL-22，引起紧密连接蛋白分子及抗微生物肽表达量上调以促进粘膜愈合。之前有研究报道青黛用于UC治疗，但缺乏前瞻性临床试验。最近我们进行了一项前瞻性试验以证实青黛治疗UC的安全性及有效性。患者每日口服2g青黛，持续8周。临床应答、临床缓解、粘膜愈合的发生率分别为72%、33%、61%。副反应有轻度肝功能异常、胃肠道症状及头痛，症状均可逆。因此，青黛可用于治疗激素抵抗、激素依赖、抗TNF治疗无反应及无法耐受5-ASA的患者。

未来方向及总结

        过去10年中已有数种药物被用于治疗UC。我们有5种方法治疗激素无效的患者：血淋巴细胞分离疗法、他克莫司、环孢素、英夫利昔和阿达木。尚不清楚如何选择这些方法。从治疗效果及使用方便性的角度来看，难治性UC患者更倾向于选择抗TNF治疗。他克莫司及环孢素可用于重症UC或未使用巯基嘌呤的患者。增加剂量对于抗TNF治疗失效的患者有助于获得临床应答。AJM300和托法替尼都是口服剂型，主要用于治疗中度UC门诊患者。维多珠对未使用抗TNF治疗的患者而言是更好的选择，对之前接受抗TNF治疗的患者也似乎有效。未来医生将有更多选择来治疗UC，但不要忘记5-ASA和激素是治疗UC的基础药物。

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