消化在线: 炎症性肠病（IBD）巯基嘌呤诱发肝脏毒性的早期预测
来源：
原文：Early
prediction of thiopurine-induced hepatotoxicity in inflammatory
bowel disease Aliment Pharmacol Ther. 2016 Dec 12. doi: 10.1111/apt.13879
解读：炎症性肠病（IBD）巯基嘌呤诱发肝脏毒性的早期预测
硫唑嘌呤(AZA)和巯基嘌呤(MP)是中重度克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）缓解期维持治疗重要的免疫抑制剂。约1/4IBD患者在治疗开始后3月内因不良药物反应停用巯基嘌呤，其中胃肠道反应和肝脏毒性最为常见。10%的巯基嘌呤使用患者出现肝功能损伤。6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）和6-甲基巯基嘌呤核糖核苷酸（6-MMPR）作为AZA和MP在体内最重要的活性成分，其浓度水平与巯基嘌呤诱发的剂量依赖的肝毒性是否相关仍存在争议。早期识别巯基嘌呤诱导肝损高风险人群有助于提高巯基嘌呤的疗效。为此，荷兰研究者设计了该项试验，旨在明确巯基嘌呤治疗开始后1周时患者体内的6-MMPR水平与20周内出现的巯基嘌呤相关肝脏毒性、胃肠道反应及全身不适之间关系。
方法部分
该研究纳入了大型随机对照研究TOPIC 试验中的270名正在服用AZA或MP的IBD患者，服药前1周的血样本用于检测硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，开始服药后1周血样测定6-TGN和6-MMPR浓度，自服药前一周起至服药后20周规律规律血液及生化指标。
结果部分
1.药物不良反应
86名患者因药物不良反应在20周内终止了巯基嘌呤治疗，其中76名在开始服药后8周内终止。AZA和MP在药物不良反应率上无明显差异。随访期间，共有47名患者（17%）发生肝功能损害，其中40名患者的肝损发生在用药8周内。130名患者（48%）在随访期间出现胃肠道不适，73名患者（27%）出现全身不适。
2.巯基嘌呤代谢产物浓度
肝损病人的6-MMPR显著高于无肝损的病人，但6-TGN浓度及TPMT酶活性无明显差异。将3615pmol/8*108 RBCs作为6-MMP临界值的敏感性和特异性分别为84%，42%。高6-MMPR浓度患者发生肝损的的可能性是低6-MMPR浓度患者的3.8倍。
3.巯基嘌呤诱导肝脏毒性的多因素预测模型
单因素分析提示年龄、性别、体重、BMI和巯基嘌呤种类与肝脏毒性相关。因此研究者选择了性别、年龄（是否大于50岁）、BMI（以25为临界分为正常体重和超重）、6-MMPR浓度（以临界值为标准分为高浓度、低浓度）作为因变量构建预测模型。年龄 > 50岁，高6-MMPR浓度的超重男性出现肝损的风险最高，高6-MMPR浓度的超重女性风险次之，不论性别年龄大于50岁但6-MMPR浓度较低者再次之，整个预测模型的AUC为0.83。
4.胃肠道反应及全身不适
BMI偏高、女性、使用MP是发生胃肠道不适的危险因素。6-MMPR浓度超过临界值的患者更易发生胃肠道反应及全身不适。但运用BMI、性别、巯基嘌呤、6-MMPR浓度构建的预测模型精确度一般（AUC = 0.63）。
讨论部分
该研究第一次构建了基于性别、年龄、BMI、6-MMPR浓度的巯基嘌呤相关肝脏毒性的预测模型。80%的巯基嘌呤相关肝脏毒性发生于开始服药8周内，并且肝脏毒性也是停用巯基嘌呤的重要原因。
巯基嘌呤代谢物浓度一般在4-8周后达到稳态，该研究表明早期检测6-MMPR浓度能预测肝脏毒性的发生，尽管其预测效能相对较低。总体来来，年龄、基因是决定巯基嘌呤相关肝脏毒性的重要因素，肥胖、饮酒、营养不良因为造成了肝细胞内抗氧化的谷胱甘肽的缺失，亦促进了肝脏毒性的发生。该研究发现年龄、BMI对于巯基嘌呤相关肝脏毒性的预测效能最佳，综合性别、年龄、BMI、6-MMPR浓度能够进一步提高预测准确性。除了肝脏毒性，6-MMPR浓度高于临界值的患者更容易出现胃肠道反应，但是其区分度不甚让人满意，提示可能有其他因素影响胃肠道反应。
药物安全性监测对于巯基嘌呤治疗非常重要。用药开始后1周的6-MMPR浓度升高即可预测肝脏毒性的可能。此外近期研究表明用药开始后一周6-MMPR、6-TGN浓度升高与巯基嘌呤相关白细胞减少也有相关性。对于肝损风险高的患者，建议加强肝功能监测。高6-MMPR浓度和相对低的6-TGN浓度提示患者对巯基嘌呤反应不佳且副作用风险较高。对于这样的病人，早期减少巯基嘌呤剂量，并与别嘌呤醇联合使用是相对安全的做法。此外，换用硫鸟嘌呤是另一相对安全的选择。
总而言之，结合年龄、性别、BMI，开始用药一周时6-MMPR浓度能够预测巯基嘌呤诱发肝脏毒性的风险。此外高6-MMPR浓度与胃肠道反应和全身不适等药物不良反应也有显著相关性。
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