消化在线: 生物制剂诱发的肠结核播散一例
来源：
作者：陈宁
作者单位：北京大学人民医院消化科
生物制剂诱发的肠结核播散一例
患者女性，44岁，主因“右下腹痛伴发热3个月，腹泻10天”入院。
现病史：
患者3个月前劳累后出现咳嗽，自觉发热，未测体温，后当地医院就诊，测Tmax 38.5℃，药物治疗后体温降至正常（具体不详），停药后再次发热，7-8天后胸片示“轻微炎症”，调整用药（具体不详），更换药物当日输注过程中出现右下腹疼痛，与排便无关，持续数小时自行缓解，外院腹部B超提示“肠壁增厚”，进一步肠镜检查提示“回肠末段广泛糜烂，管腔狭窄，升结肠散在溃疡”，肠镜病理：粘膜急慢性炎，另见类上皮样细胞，建议除外结核或克罗恩病。
肠镜检查后2天再次出现发热，Tmax38℃，无寒战，当地医院予环丙沙星、甲硝唑及退热药物治疗，体温降至正常，停药后再次发热，并逐渐加重，伴畏寒、寒战，Tmax 39℃，退热药物维持体温。
患者转诊于某三甲医院，完善肠镜检查提示“回肠末段大面积溃疡形成，盲肠多发隆起” ，肠镜病理：溃疡伴炎症细胞浸润，可见类上皮样结节。
该医院诊断为“克罗恩病”，予禁食，安素营养支持、美沙拉嗪1g qid、抗感染治疗，在此期间大便1-2次/天，黄色成形软便。患者治疗后仍有反复发热，Tmax39℃，无寒战，间断予退热药物维持体温。1周后予以甲强龙静脉注射80mg qd，减量过程中再次出现发热，重新加至80mg，仍有发热，同时出现褐色稀便，3次/天，无明显腹痛。
激素治疗11天后，予英夫利昔单抗200mg静点一次，激素调整为美卓乐口服24mg qd，并加用头孢米诺2g bid静点，体温正常3天后仍有反复发热，多发生于下午或夜间，无明显寒战，Tmax39.5℃，予吲哚美辛栓后可降至正常。后患者为进一步诊治转入我院。
病史过程中无反复口腔、外阴溃疡，无关节疼痛，无脱发、皮疹，无口干、眼干、视物模糊。自发病以来食欲可，睡眠差，小便正常，大便如前述，半年体重下降10kg。
既往史：否认结核病史及接触史，预防接种史按计划进行，余无特殊。
入院查体：体温：39.8℃，脉搏：90次/分，呼吸：20次/分，血压：114/66mmHg 。全身皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心前区无隆起，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，右下腹轻压痛，可触及条索状包块，约5×2cm，轻触痛，无反跳痛肌紧张，肝脾肋下未触及，全腹叩鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分。双下肢无水肿，病理征阴性。
入院诊断：腹痛、发热原因待查
克罗恩病可能性大
肠结核不除外
入院后辅助检查：
血常规：白细胞11*109/L，NE96%，Hb82g/L，血小板108*109/L
便常规：便潜血阳性，红白细胞（-）
多次便找抗酸杆菌、便培养（-），血培养（-）
自身抗体（-）
炎症指标：CRP 80mg/L，ESR 65mm/h，PCT ＞25ug/mlPPD（-），T-SPOST.TB（+）（A:10SFC/2.5*105PBMC,B:
9 SFC/2.5*105PBMC），2次血液TB-PCR（+）
胸部CT右肺中叶支气管周围炎
腹部CT：回盲部管壁增厚明显，周围可见多发环状强化淋巴结。回肠远段及结肠病变考虑炎性病变，结核可能性大，小肠不全梗阻。
入院后诊治经过：
由于患者入院时高热、一般状况差，予以禁食、肠内营养+肠外营养等对症支持治疗。考虑患者外院2次肠镜均提示回肠末段溃疡，激素及进一步英夫利西治疗效果不佳，且应用英夫利西后出现发热加重，伴寒战，需考虑菌血症或英夫利西不良反应可能，积极予以亚胺培南抗炎治疗。与放射科、呼吸科联合会诊意见：考虑肺部病变为结核可能性大，虽然PPD阴性，但T-SPOS.TB阳性，且患者应用激素，处于免疫抑制状态，建议予以抗痨治疗。同时，鉴于患者已应用激素半月余，继续口服激素治疗，并逐步减量。
入院后第7天行肠镜检查：进入回肠末段约25cm，回肠末段三处溃疡形成，巨大，纵行或椭圆形，占据长枪1/2，溃疡之间粘膜正常；全结肠及直肠多发白色结节样隆起，大小0.3-1.0cm，周边及顶部发红糜烂。
肠镜病理：回肠末段溃疡：变性坏死物及炎性肉芽组织，坏死灶周围可见上皮样组织细胞反应，抗酸染色可见多量阳性杆菌，考虑结核或其他抗酸染色阳性的杆菌感染；升结肠隆起：粘膜慢性炎，部分腺体破坏，可见溃疡及炎性肉芽组织，抗酸染色阴性。
病例特点：
- 中年女性，慢性病程，急性加重
- 腹痛、发热为主要临床表现，半年体重下降10kg，激素及英夫利西治疗后，仍有反复高热，间断血便
- 右下腹轻压痛，可触及条索状包块
- 入院后出现寒战、高热，NE%、ESR、CRP、PCT ↑ ，PLT、HGB↓
- 抗生素、激素治疗后体温及炎症指标有所下降，体温正常2天后再次出现发热。
- 病原学检查：T-SPOS.TB（+），2次血液TB-PCR（+）
- 我院CT提示回盲部管壁增厚明显，周围可见多发环状强化淋巴结
- 肠镜示回肠末端多发深大溃疡，结肠多发隆起性病变。
专家病例分析：
该患者存在高热、寒战，结合T-SPOS.TB（+），血液TB-PCR（+）和肺部表现，考虑存在血行播散性结核可能性较大，但回肠末段巨大溃疡伴有结肠多发隆起病变，诊断仍不明确，考虑可能的鉴别诊断：
（1）肠结核：患者起病初始曾出现一过性咳嗽，营养状况差，体重下降，病变以回肠末段溃疡为主，外院肠镜病理曾提示类上皮细胞，T-SPOS.TB（+），血液TB-PCR（+），肺部病灶亦考虑肺结核可能，因此从“一元论”角度，高度怀疑肠道病变为肠结核的可能，但肠结核多发生在回盲部，病灶局限，而很少发生在直肠、乙状结肠，该患者我院肠镜发现结肠及直肠多发隆起性病变，累及范围广泛，与常见肠结核不符合。
（2）克罗恩病：患者肠道病变主要累及回肠末段，似乎成节段性表现，同时累及结直肠，T-SPOS.TB也可在克罗恩病中出现假阳性，当然血液TB-PCR（+）以及肺部病变均提示患者存在结核杆菌的现症感染，但不能完全除外患者是在克罗恩病基础上，应用激素和生物制剂之后诱发的结核播散。于此同时，患者无肛周疾病，除回肠末段以外，无小肠其他部位及上消化道受累，诊断CD证据亦不充足，可以有待于给予充分抗痨治疗后，观察肠道病变缓解情况，进一步明确。
（3）淋巴瘤：患者持续高热，在常见的肠结核和克罗恩病中均不常见，而肠道多发溃疡和腹腔淋巴结肿大，需警惕淋巴瘤可能，但多次肠镜病理均未提示淋巴瘤证据，考虑此可能性较小。
综合上述分析，给予患者四联抗痨治疗。
后续病情演变：
抗痨治疗后体温较前明显下降，但仍间断腹胀腹痛，曾出现一过性肠梗阻，保守治疗后好转。
抗痨治疗3周后，再次复查肠镜，回肠末段进镜2cm仍见溃疡，肠腔狭窄，肠镜不能继续进入，无法窥及溃疡全貌，原结直肠所见多发隆起消失。
于抗痨治疗第4周时再次出现肠梗阻，保守治疗不佳，转入外科行手术，术中探查，腹腔粘连较重，回肠末段4处狭窄，近端肠管扩张，回盲部狭窄，行小肠部分切除、右半结肠切除术
病理：粘膜下层水肿、血管扩张、充血，全层可见大量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润，少数多核巨细胞反应，未见明确肉芽肿性病变，抗酸染色可见多量阳性杆菌，不除外结核。
术后患者继续抗痨治疗至1年，随访至今1年余，无特殊不适。
经验与教训：
我国IBD患者日益增多，但同时我国与西方国家国情不同，肠结核仍然是较为常见的疾病，因此在进行CD的诊断之前，应时刻警惕结核的鉴别诊断，尤其针对CD涉及到应用激素、免疫抑制剂或者生物制剂，可能对结核造成播散的药物，应该更为慎重。因此，我国2012年IBD的共识意见中，强调对于CD与肠结核不能鉴别，但倾向于肠结核者，应先进行抗结核治疗观察。此外，我国属于结核高发国家，结核潜伏感染人群较多，随着生物制剂应用的推广，对于抗TNF制剂所诱发潜在结核激活的风险应给予充分重视，我国早在2011年的英夫利西治疗CD的指南中就提到，在应用英夫利西之前，必须充分对结核进行评估，包括胸片、PPD，有条件的单位应行T-SPOS.TB，对上述之一阳性的，排除活动性结核者，在应用英夫利西前，应先进行预防性抗痨（异烟肼）治疗2个月，并持续应用至合并英夫利西治疗后4个月。
回顾此例患者，初始起病出现咳嗽、胸片“肺部炎症”，其后出现发热，但后续出现的腹痛、回肠末段溃疡，导致诊断的注意力集中在肠道，对肺部情况有所忽视，而在外院考虑诊断克罗恩病后，对结核的鉴别诊断并不充分，亦无条件进行T-SPOS.TB检查，就贸然予以激素治疗，在激素效果不佳、出现高热之后，经治医生没有考虑到修正诊断，而是误以为患者属于激素无效的CD，进一步升级为生物制剂的应用，从而导致了结核杆菌在体内的播散。常见的肠道结核局限于回肠末段，有自限性，而此患者在激素和英夫利西双重引发的免疫抑制环境下，发生了十分少见的结直肠结核杆菌播散，抗痨治疗后再次复查肠镜，结直肠隆起性病变消失，也证实了这一诊断。由于患者最终确诊肠结核较晚，予以抗痨治疗后，仍不可避免的出现了肠梗阻，最终需外科手术才得以缓解症状。该病例提示我们，在从事IBD的诊治过程中，应时刻警惕机会性感染，尤其是CD与结核之间的鉴别，以避免给患者造成难以弥补的损失。
参考文献
1、中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年广州）.中华内科杂志2012.10：818-831
2、中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案.中华消化杂志.2011.31：822-
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