消化在线: 沙利度胺——一种有效诱导和维持成年CD患者内镜缓解的治疗药物
来源：
原文：Thalidomide is a therapeutic agent that is effective in inducing and
maintaining endoscopic remission in adult CD patients
解读：沙利度胺诱导和维持成年CD患者内镜缓解的回顾性研究
Ref: Zhu Z, Li M, Shu X, et al. Clin Res
Hepatol Gastroenterol. 2016 Nov 8. pii: S2210-7401(16)30142-5
克罗恩病（CD）是一种慢性胃肠道炎症性疾病，该病病程迁延、反复发作，其在全球发病率逐年增高[1-4]。CD的发病机制尚不明确，但目前普遍认为是易感基因、环境因素和宿主免疫反应共同作用的结果[5]。尽管目前治疗手段越来越多，但仍有许多CD患者出现对药物反应不理想及严重的副作用，使得CD的治疗仍然存在巨大挑战。
肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 在CD的发病过程中具有重要作用，英夫利昔单抗（Infliximab）是TNF-α的人--鼠嵌合性单克隆抗体，对CD有很好的疗效，但其价格不菲，部分患者因经济原因而不能使用。沙利度胺（Thalidomide）是一种具有TNF抑制活性的小分子物质。该药在上市之初主要用于治疗妊娠呕吐，之后由于其强致畸作用而遭到禁用。然而，随着对它进行深入研究，特别是在免疫、抗炎、抗血管生成的药理作用研究中取得了令人欣喜的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。多项CD相关临床研究表明，沙利度胺能够有效诱导并维持难治性儿童和成年CD患者的临床缓解，然而鲜有关于沙利度胺能否诱导内镜缓解、实现黏膜愈合的报道。故该回顾性研究旨在评估沙利度胺在诱导和维持成年CD患者内镜缓解中的作用。
从2013年到2016年，有161名CD患者就诊于南昌大学第一附属医院消化内科，该回顾性研究纳入了其中21名成年CD患者。CD的诊断依据为临床评估、放射学、内镜学和组织学检查。疾病位置及行为依据蒙特利尔分型[6]。研究对象包括激素依赖的和/或硫唑嘌呤不耐受的患者，或硫唑嘌呤/英夫利昔单抗治疗失败的患者。本研究中，所有患者充分知情，并进行密切随访。
所有的临床记录由两名研究者（ZZ和LM）分别独立进行。使用提前设计好的表格进行信息采集。包含以下信息：患者的人口学特征、CD病史、既往病史、用药和手术史、沙利度胺首剂量及计量调整方案、治疗的持续时间、不良反应事件（AEs）、退出理由、CDAI和CD简易内镜评分（SES-CD）等。
沙利度胺首剂量为25mg/天，随后根据患者的临床响应和相关不良反应按25-50mg/周逐步增加到2.5-3.0mg/kg/天。当患者在治疗期间出现过度镇静或剂量依赖性的副作用时，逐渐降低治疗剂量。为了尽量减小沙利度胺的镇静作用，我们建议患者在夜间睡前服药。除激素外，停止使用其他正在使用的所用免疫抑制剂。生育年龄的女性受试者强制使用避孕药，且在使用沙利度胺前及使用后每月进行一次孕检。男性患者建议使用避孕套。在基线水平及治疗后的2、4、8和12周及治疗后的每3个月，均对患者进行体格检查、实验室检查和CDAI评分。服用沙利度胺后4-6个月复查肠镜，内镜评分均采用SES-CD评分标准。随访过程中，严密监测任何不良事件。
内镜缓解的定义是SES-CD评分小于2[7]。内镜应答的定义为SES-CD较基线水平降低50%。临床缓解定义为在不使用激素及在接受沙利度胺治疗同时使用英夫利昔单抗的患者在撤除英夫利昔单抗后至少两个月，CDAI小于150。
首要临床结局为沙利度胺诱导和维持内镜缓解（基于SES-CD评分）。次要临床结局为临床缓解（基于CDAI和撤除激素）。记录治疗过程中的所有不良反应。由于周围神经病变是沙利度胺的一种常见的不良反应事件，故特别关注患者周围和自主神经系统相关症状，并给予完善的神经病学检查。
我中心纳入的21名患者（61.9%为男性）均接受沙利度胺治疗。中位年龄为33岁（范围：17-68岁），疾病的中位持续时间42个月（范围：24-132个月），中位随访时间为12个月（范围：6-30个月）。超过一半（52.4%）的患者主要累及回-结肠，19.1%（4/21）的患者同时累及上消化道。所有患者或者有炎症性（66.7%）或者有狭窄性（33.3%）的肠道表现，无穿透性改变。4名（19.1%）患者因不完全肠梗阻（14.3%）和肠道出血（4.8%）接受过至少一次手术治疗。大多数患者在接受沙利度胺治疗前使用过多种传统药物治疗和生物制剂治疗。
95.2%（20/21）的患者在沙利度胺治疗4-6个月后复查肠镜，1位患者在沙利度胺治疗一周后因出现严重的副作用而停止相应治疗。14名患者内镜下处活动期，6名患者已经达到内镜缓解。在这14名患者中，使用沙利度胺后，50%（7名）达到完全内镜缓解，71.4%（10名）表现出内镜应答，28.6%（4名）无内镜下好转。另在使用沙利度胺前已经达到内镜缓解的6名患者，使用后仍维持内镜缓解。在20名随访患者中，9名临床缓解的患者在使用沙利度胺后能维持缓解（CDAI<150），其他11名临床活动期患者均达到临床缓解。在开始使用沙利度胺前接受激素治疗的6名患者中，66.7%（4名）是激素依赖的患者，所有患者均在14周内停止使用激素。
使用沙利度胺的患者普遍存在不良反应事件，约有32种不良反应出现在17名（81.0%）受试者中，其中可自发缓解的有11名（64.7%），导致药物停用的有4名（19.1%）和药物减量的有2名（9.5%）。而较常见的不良反应为周围神经病变，共有13名（61.9%）患者出现相应的症状。当沙利度胺使用量升高至75mg/d时，副反应率和沙利度胺终止率分别为81.0%和19.1%。
该回顾性研究表明沙利度胺不仅能够诱导和维持成年CD患者临床缓解，还能够进一步有效诱导和维持内镜缓解。然而，由于纳入研究的患者数量及回顾性研究设计等方面的局限，使得该研究结果有待进行大样本、多中心RCT，进一步验证。尽管在使用过程中沙利度胺的不良反应较普遍，但大多数副反应较温和且可逆转。然而，沙利度胺相关性神经病变可能不可逆转，因此，使用沙利度胺治疗CD患者过程中，需要重视用药安全性问题，密切随访、检测相关神经病变。
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