消化在线: 硫鸟嘌呤在炎症性肠病治疗中的有效性：系统综述
来源：
原文：Efficacy
of thioguanine treatment in inflammatory boweldisease: Asystematic review
解读：硫鸟嘌呤在炎症性肠病治疗中的有效性：系统综述
炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的治疗包括诱导缓解和维持治疗。据现有指南，激素是诱导缓解治疗的首选。硫嘌呤类，可作为维持治疗中激素的辅助用药，且可于诱导缓解阶段开始给药。然而，由于骨髓毒性、肝毒性、胰腺炎、消化道症状等副反应，硫嘌呤类的应用受限。
硫嘌呤类包括三种化学结构：硫鸟嘌呤（6-thioguanine, 6-TG），硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）和巯基嘌呤（mercaptopurine, MP）。AZA和MP较常用于IBD的治疗，而TG目前仅用于试验性或者补救治疗。AZA/MP代谢复杂，过程中有数种毒性或无毒代谢产物生成；而TG代谢相对简单，更倾向于生成有药物活性的产物。硫嘌呤类的效果由以下两组代谢产物来评估：甲基化的硫嘌呤如6甲基巯嘌呤（6-methylmercaptopurine, 6-MMP）和6硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides, 6-TGN）；其中前者为有毒代谢产物，后者为有治疗作用的代谢产物。基于上述发现，假设用TG代替AZA/MP可减少潜在的有毒的甲基化代谢产物的生成；同时，通过绕开其他限速步骤，主要被转化为有治疗作用的代谢产物6-TGN。目前未将TG作为IBD标准治疗方案主要是顾虑其肝脏毒性，如肝结节性再生性增生和肝窦闭塞综合征，尤其是在高剂量应用时。而在低剂量TG（20mg/d）治疗的研究中，其肝毒性并未得到确证。2年前，在荷兰有近1500名TG应用者，并无严重的毒性报告。目前在荷兰TG已被批准用于IBD治疗，而在全球范围内，TG是否可用于IBD治疗，是一个需要探究的问题。Berrie Meijer等设计了本篇系统综述，目的在于不考虑其肝毒性，准确的评估目前TG在IBD患者中的有效性。
作者依据PRISMA指南，在MEDLINE数据库进行了系统的文献检索，搜索了2000-2016年间发表的关于IBD患者应用TG治疗，以有效性作为终点的研究，最终共有11项研究纳入（共有12篇文章入选，其中11项研究涉及不同的人群，1篇文章为另1篇文章中研究人群的后续随访）。由于缺乏标准化的结果，并未进行meta分析。
作者提取了入选的研究的以下信息：研究设计，患者数目，患者特点，疾病类型（UC/CD/IBD/IBDu），应用TG的原因，是否同时应用糖皮质激素，TG剂量，随访时间，治疗有效性，生物指标（CRP或粪便钙卫蛋白），AZA/MP和TG治疗过程中代谢产物 （6-TGN和/或6-MMP）。治疗的有效性使用内镜/临床评分评估，如Harvey-Bradshaw 指数（Harvey-Bradshaw
Index, HBI），CD活动指数 （CD
Activity Index, CDAI），结肠炎活动指数（Colitis Activity Index, CAI）或者简化的临床结肠炎活动指数（Simple
Clinical Colitis Activity Index, SCCAI）等。6-TGN 的浓度采用Lennard等的方法描述，最初使用Dervieux 等的方法描述的转化成了“Lennard value”。纳入分析的11项研究的主要特点见表1。
共有353例IBD患者（其中CD 225例，UC119例，IBDu9例）接受TG治疗，剂量为每日20-40mg，考虑到不良反应或者有效性，剂量个体化的调整为10-80mg/d。基于不同研究中的中位随访时间，TG应用时间为268治疗年。其中，228例（65%）患者TG治疗获益（临床疾病症状评分的下降，或者减停激素无复发）；15%的患者无临床获益。20%的患者停用TG，多数由于胃肠道反应、过敏、肝酶升高等不良反应。在亚组分析中，52%的CD患者和62%的UC患者在TG治疗中获益，而11%的CD患者和13%的UC患者无获益（见表2）。
作者系统性回顾了关于TG治疗IBD的有效性的文献。接受TG治疗的IBD患者中，65%（范围22%-80%）临床获益。多数纳入研究的患者此前曾经接受传统硫嘌呤类治疗，表现为不能耐受或者疗效不佳。
8项研究为前瞻性设计，然而并无随机对照试验。Almer的研究中，TG治疗有效率为22%，是相对阴性的截尾数据，这可能与样本量过小（n=23），停药率过高（n=13）有关。而在Bonaz和van Asseldonk的研究中，截尾数据阳性，TG治疗有效率分别为78%和80%。有意思的是，在这两项研究中，TG的起始剂量为20mg/d而非40mg/d。相对低的剂量可能是更好的耐受性的原因，可以使得用药时间更长，带来更高的有效性。
没有研究表明TG治疗期间，6-TGN的浓度与有效性相关，因此6-TGN在TG治疗中的评价效果尚需进一步的研究和分析。此外，有三项研究对TG治疗有效的患者进行了亚组分析，其6-TGN的浓度中位数分别为1115、1365和1548pmol/8í108RBC，因此传统AZA/MP治疗中6-TGN的推荐治疗浓度（>230pmol/8í108 RBC），并不适用于TG治疗。
关于研究设计和研究人群，还有以下问题需要说明。所有的研究均为观察性开放性研究，并无对照组，因此存在偏倚风险，尤其是发表偏倚。即使大部分研究是前瞻性的设计，也并非随机试验，因此可能引入混杂偏倚。此外，本文中的分析多是基于样本量较小的群体（样本量波动于10-62），且不同研究中有效性终点并不完全相同，因此缺少可比性从而难以得出可靠的结论。
综上，作者系统评估了关于TG在IBD治疗中有效性的文献，一些小样本的前瞻性试验表明，TG在AZA/MP治疗无效或者不能耐受的IBD患者中，治疗效果和耐受性均令人鼓舞。然而，上述发现尚需IBD患者中的随机试验证实。
表1 纳入研究的重要特点
表2结果总结
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