原文：A prospective study of fecal calprotectin and lactoferrin as predictors of small bowel Crohn's disease in patients undergoing capsule endoscopy

解读：粪便钙卫蛋白与乳铁蛋白可预测小肠克罗恩病：一项在接受胶囊内镜检查患者中的前瞻性研究

        克罗恩病可累及消化道任意部分，多达60%患者有小肠病变。诊断单纯小肠受累的克罗恩病是一大难题，真实发病率难以统计。法国数据报道20.6%的克罗恩病患者为“单纯”小肠受累，但由于诊断依靠X线，这一数字可能被低估了。胶囊内镜作为检查小肠的新方法，患者吞咽胶囊后依靠消化道自身的蠕动完成检查。多篇文献已报道，与小肠影像学检查相比，胶囊内镜能更好发现克罗恩病。鉴于胶囊内镜的高敏感性，ECCO指南推荐对于高度怀疑克罗恩病而其他检查阴性的患者进行胶囊内镜检查。然而，胶囊内镜价格昂贵，且检查结果受操作者影响较大。

         在诊断与监测炎症性肠病（IBD）的所有粪便生物学标记物中，只有钙卫蛋白与乳铁蛋白应用于临床。钙卫蛋白是一种S100蛋白家族中的钙结合异二聚体，存在于人类与其他哺乳动物的粒细胞、巨噬细胞与上皮细胞，有重要的免疫作用。钙卫蛋白在中性粒细胞或单核细胞被激活时释放，进而可在血清与体液中（包括粪便）被检测到。钙卫蛋白在消化道中几乎不被降解，并能在冰箱储存中维持稳定。综合考虑，钙卫蛋白是观察临床炎症与肿瘤形成的潜在理想标记物。最近有许多研究发现，粪便中高浓度的钙卫蛋白可能帮助鉴别IBD与肠易激综合征（IBS）患者。乳铁蛋白是由粘膜分泌的铁结合糖蛋白，是炎症反应过程中中性粒细胞次级颗粒的主要成分。许多研究证明了乳铁蛋白可作为区别IBD与消化道非炎症状态的无创标记物。乳铁蛋白在鉴别活动性IBD与IBS患者中有高敏感性，而鉴别非活动性IBD与IBS的证据较少。乳铁蛋白的检测技术简单廉价，且在粪便中有长时间的稳定性，在鉴别器质性与功能性肠道疾病方面有很好的诊断精度。

         本文旨在前瞻性评估进行胶囊内镜检查患者中，粪便钙卫蛋白与乳铁蛋白预测小肠克罗恩病的价值。研究者选取了2013年1月至2014年2月在耶路撒冷夏尔西底克医学中心消化病研究所的68名胃肠镜正常患者，进行胶囊内镜的肠道准备前收集了血、便标本，便标本在检测前被保存在4℃冰箱内。由于技术原因，粪便乳铁蛋白只随机抽取了30份标本进行检测。血标本检测全血细胞计数，C反应蛋白（CRP）与动态红细胞沉降率（ESR）。所有患者的胶囊内镜结果由一位经验丰富的消化科医师进行判读，结果分为正常与异常，异常结果包括克罗恩病，血管畸形出血或其他。胶囊内镜目前尚无临床广泛应用的克罗恩病评分体系，研究者将内镜下多于3处线形溃疡作为克罗恩病的诊断标准。

         68名接受胶囊内镜检查的患者进行入组研究，临床怀疑克罗恩病47名（69%）（表1），不明原因贫血18名（26%），消化道出血或CT可疑病变3名（4%）。胶囊内镜发现异常37名（54%）,其中23名（33%）符合克罗恩病表现，11名（16%）血管畸形出血，3名（4%）小肠息肉。其余31名（46%）患者胶囊内镜正常。表2为克罗恩病与非克罗恩病患者临床与实验室检查特点的比较。克罗恩病组平均年龄34岁，与非克罗恩病组46岁有显著差异。检查前怀疑克罗恩病的患者，有20名（45%）胶囊内镜符合克罗恩病表现；而因其他原因行胶囊内镜检查的患者，仅有3名（12%）内镜下提示克罗恩病。两组患者的粪便钙卫蛋白与乳铁蛋白结果有显著差异，且两者有显著正相关性（Pearson相关系数=0.53，p=0.0001）；其余实验室检查无统计学差异。钙卫蛋白与乳铁蛋白预测胶囊内镜发现克罗恩病的ROC曲线如图1所示，曲线下面积分别是0.767与0.7。粪便钙卫蛋白浓度为95mg/kg时，胶囊内镜发现克罗恩病的敏感度，特异度，阳性预测值（PPV）与阴性预测值（NPV）分别是77%，60%，50%和84%。如果将年龄小于40岁，有可疑克罗恩病的临床症状与钙卫蛋白大于150mg/kg同时考虑，胶囊内镜发现克罗恩病的PPV为71%；而没有这些危险因素的患者，钙卫蛋白的NPV为0（p=0.008）

图1 （A）钙卫蛋白预测胶囊内镜发现克罗恩病的ROC曲线；（B）乳铁蛋白预测胶囊内镜发现克罗恩病的ROC曲线

         由于克罗恩病患者可出现多种临床表现，与IBS相似，影响了克罗恩病的及时诊断与治疗。胶囊内镜作为无创技术对小肠克罗恩病有很高的诊断率，避免了患者过多接触放射线；但胶囊内镜检查时间长，价格昂贵，结果受操作者水平影响较大。因此，我们在接受胶囊内镜检查的患者中检测钙卫蛋白与乳铁蛋白的浓度，评估其预测小肠克罗恩病的效果。最近的Meta分析发现粪便钙卫蛋白可作为活动期小肠克罗恩病的可靠标记物，回顾性研究已证明了钙卫蛋白与胶囊内镜阳性发现的正相关性。

         这篇文章前瞻性发现钙卫蛋白与乳铁蛋白可有效预测胶囊内镜的阳性发现，克罗恩病与非克罗恩病患者粪便中两种标记物浓度有显著差异。以前研究曾报道粪便标记物在IBD中的应用，Langhorst等比较了粪便乳铁蛋白，钙卫蛋白，多形核中性粒细胞弹性蛋白酶（PMN-e）与血清CRP在鉴别IBD与IBS患者的作用，以及其浓度与镜下炎症严重程度的相关性。与无炎症活动的IBD患者及IBS患者相比，炎症活动的IBD患者粪便中乳铁蛋白，钙卫蛋白与PMN-e浓度显著升高。其中钙卫蛋白对诊断克罗恩病的准确性最高，乳铁蛋白在诊断溃疡性结肠炎中有明显优势。这三种标记物浓度均不能反映内镜下炎症严重程度，但对于炎症的诊断均优于CRP。Dai等也认为乳铁蛋白在诊断IBD活动方面有很好的敏感性与特异性。曾有人试图研究粪便乳铁蛋白浓度与IBD活动，内镜下表现与病理学特点的相关性，但这种相关性在克罗恩病，尤其是单纯回肠受累的克罗恩病，远不如溃疡性结肠炎。粪便乳铁蛋白可能预测IBD的临床复发，也可作为一种有效无创的手段监测IBD治疗效果。当粘膜愈合时，乳铁蛋白浓度会下降。此外，接受回结肠切除的克罗恩病患者，粪便中较高的乳铁蛋白浓度可能说明术后较高的复发风险。但是粪便标记物不应被认为是器质性病变的标志，而是肠道中性粒细胞炎症的标志。许多肠道器质性疾病，如腹部疾病、憩室、结直肠癌，并没有大量中性粒细胞浸润，因此这是个重要的鉴别依据。将乳铁蛋白作为所有肠道器质性疾病的检测方法会降低敏感性，并降低其作为IBD筛选试验的价值。

         本研究是第一次利用前瞻性方法，在胶囊内镜患者中评估粪便标记物对怀疑单纯小肠病变的预测价值。样本量较小是本研究的缺陷。由于所有患者的胃肠镜检查均正常，粪便标记物浓度仅反映小肠病变。因此与其他利用粪便标记物评估结肠病变的文章相比，本研究中钙卫蛋白与乳铁蛋白的诊断率较低。钙卫蛋白的分割点为95mg/kg，低于缓解期克罗恩病患者，这种差异可能因为健康人比缓解期克罗恩病患者的钙卫蛋白水平低。钙卫蛋白与乳铁蛋白都有很好的预测效果，钙卫蛋白的预测效果更好，PPV与NPV为73-84%。由于乳铁蛋白的检测样本量少，可能影响了其在本研究中的说服力。

         本研究应用钙卫蛋白与乳铁蛋白作为粪便标记物，证明了两者能区别胶囊内镜下的克罗恩病患者与正常患者。尽管钙卫蛋白被认为优于乳铁蛋白，但它们都是可靠地生物标记物。研究证明了两者在可疑小肠克罗恩病中的预测价值，另一方面粪便标记物正常的患者应避免过度的胶囊内镜检查。希望在今后更多的研究中能证明粪便标记物的作用，进而改变可疑IBD患者接受过度检查的情况。

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