原文：Fecal Microbiota Transplantation is Safe and Ef?cacious for Recurrent or Refractory Clostridium dif?cile Infection in Patients with In?ammatory Bowel Disease

解读：粪菌移植治疗IBD患者反复难治艰难梭状杆菌感染

         在过去的十年中，艰难梭状杆菌感染（Clostridium difficile infection, CDI）的发病率和严重程度在持续的上升，这与更致命、更难治疗的NAP1/BI/027菌株有关。其对炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）患者有更大的危害。IBD患者CDI的发生率是非IBD人群的2.5-8倍。1988年以来，CDI相关的IBD住院人数已经翻了一倍，住院病人的死亡率也从5.9%显著的升高到7.2%。而且当住院的IBD患者并发CDI时，死亡率是未感染艰难梭状杆菌的IBD患者的5倍。CDI会使IBD恶化，导致疾病程度加重，推进疾病进程。CDI与IBD这种相互促进的关系基于以下几个因素：UC和CD患者的肠道菌群失调（包括生物多样性下降和微生物功能紊乱）、免疫抑制、抗菌治疗、高入院率以及营养状态差使得艰难梭状杆菌容易定植在IBD患者肠道。艰难梭状杆菌感染越来越威胁IBD患者生命，医生们需要找到新的治疗方法。粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）近年来取得的进展改变了CDI的治疗规范。在500个患者中的3个随机临床试验和很多的病例报道显示FMT治疗复发性CDI有90%的成功率，而不良反应非常罕见。但这些研究纳入的人群中IBD患者较少，目前仍然缺乏FMT的安全性、有效性和FMT是否影响IBD患者的疾病活动的证据。2016年在Inflamm Bowel Dis发表了一篇队列研究，探究了FMT治疗IBD患者艰难梭状杆菌感染的安全性、有效性、是否影响IBD疾病活动的问题。

 研究方法

        本研究是一个回顾性多中心研究。采用了来自美国、加拿大、欧洲等8个国家学术中心的数据。收集患者基本情况、疾病类型、病变部位、疾病行为、接受FMT的时间、肠道手术史、实验室检查数据、CDI情况、FMT后结局、不良反应等。研究共纳入67个患者，包括35名（52%）克罗恩病患者，31名（46%）溃疡性结肠炎患者，1名未定型结肠炎患者。其中43名患者（64%）在进行FMT时正在服用免疫抑制剂。难治性CDI的IBD患者接受FMT治疗后至少随访3个月。首要观察目标是FMT治疗3个月后CDI是否复发，次要观察目标是（1）根据主治医生的判断、内镜下发现和临床疾病活动评分来判断IBD活动性和严重程度；（2）FMT的安全性。

FMT抗CDI疗效

          研究显示，首次FMT后53名患者（79%）治疗成功。1次FMT后，结肠镜观察到的治愈率为79%，2次FMT后可上升到88%。与非IBD患者的相关文献报道的治愈率相似。有一名患者最后接受了第3次FMT，所以最终总CDI治愈率为90%。值得注意的是，在14名第一次FMT未治愈的患者中，6名接收了追加的抗CDI的抗生素治疗，并取得了治愈。在其余的患者中，又有6名在第二次FMT后治愈，1名接受了第三次FMT后治愈。为什么某些患者需要第二或第三次FMT才能治愈CDI的原因仍不清楚。IBD的患者从根本上就区别于其他接受FMT治疗的患者。IBD患者肠道屏障功能受损，免疫调节反馈异常，肠道菌群失调。有研究者在最近的一次轻到中度UC患者的随机对照试验中观察到了潜在的“供体效应”，研究者注意到某个特定的供体的粪便对这些患者的缓解有显著的效果。很明显，并不是所有的供体都是一样的，甚至鉴于IBD疾病本身的异质特点，并不是所有IBD患者对于同一供体的反应都是相同的。且同一个粪便供体随着时间的推移，肠道菌群也会有自然差异。以上的这些因素都能够解释为什么一些患者需要不只一次FMT治疗。

FMT对IBD疾病活动影响

         IBD本身就是CDI感染的危险因素。UC患者中CDI的患病率几乎是普通人群的8倍，CD患者也达到了普通人群患病率的4倍。当IBD患者发生CDI，预示着更糟糕的短期和长期结果，如需要延长住院时间、与单独患有IBD患者相比，结肠切除术的风险增加、死亡率也上升。最近，RECIDIVISM的一项针对CDI的影响的研究对比了在110名患有IBD和393名未患有IBD的患者的实验结果，发现单单是CDI就会使IBD患者增加20倍结肠切除的风险。而在本研究中，IBD患者接受FMT后，25人（37%）IBD疾病活动得到改善，20人（30%）活动程度不变，9人（13%）疾病活动加重。由于CDI对IBD患者的影响是严重而深刻的，因此更需要不同的， 甚至更加积极的治疗方法。CDI的前期应该得到积极管理，最好配合使用万古霉素来控制。为了预防CDI的复发，应当尽早考虑FMT，然而FMT的最佳使用时机还没有确定。2013年针对CDI治疗的实践指南建议在三次复发以后使用FMT。但这项建议尽管已经在普通患者范围推广使用，但并非目标明确针对IBD患者。有观点认为，考虑到这些高危患者最糟糕的后果，应当在第三次复发前就开始FMT治疗。但考虑到少部分患者进行FMT会加速恶化IBD病情，这项观点还需要权衡考虑。至于FMT会改善IBD疾病活动性，而又可能使病情恶化的原因尚未明确。上文提到的“供体效应”也可以用来解释为什么有些复发的CDI患者在给予FMT治疗却出现IBD疾病活动加剧的现象。

FMT的安全性

         FMT后不良事件及严重不良事件包括结肠切除（1.4%）、因CDI住院治疗（2.9）、因IBD住院（2.9%）、小肠梗阻（1.4%）、CMV结肠炎（1.4%）、胰腺炎（1.4%）。除了可以直接由粪便传播的CMV，大多数的严重不良事件与FMT没有直接联系。但因供体和受体都没有在FMT前进行CMV检测，医生无法鉴别是供体的CMV通过粪便传染给了受体，还是受体本身出现了CMV感染。CMV是否起到加重IBD的作用仍是一个富有争议的话题。现有的研究对于CMV是否加重严重结肠炎的感染，或它可否作为一个疾病严重的指标都没有确定性的结论。用FMT治疗免疫功能低下的患者时，是否应该对供体粪便进行CMV筛查？尽管已经提出这个问题，但现在检测CMV仍不是粪便供体筛查过程的一环。

白蛋白预测FMT疗效

        研究发现，低白蛋白是对于IBD患者在FMT治疗后的CDI复发的独立预测指标。相对应的，在之前的研究中，低白蛋白也独立预测了CDI在IBD患者中的严重的并发症。Ananthakrishnan等曾证明血清蛋白低于3g/dL的CDI-IBD住院患者的结肠切除以及死亡率增加6倍。低白蛋白是病情严重程度的重要指标，而低白蛋白的患者则需要十分积极的配合万古霉素的前期治疗，并且鉴于CDI复发应当尽早考虑FMT。为治愈CDI，这些患者或许需要多重FMT，或者FMT结合抗CDI抗生素的治疗。尽管研究发现对FMT治疗的入院患者状态的单变量分析能够预测FMT的是否会失败，但这个变量在多变量存在情况下的表现并不显著。 IBD入院患者的白蛋白明显低于门诊患者（P=0.01），因此FMT治疗期间的入院患者状态只能作为一个共线的因素，而非一项能够独立预测的标准。 

        本研究在许多方面有局限性，例如其属回顾性研究的本质，缺乏内镜疾病严重程度评判，以及潜在的三级转诊偏倚。 但本研究是对IBD患者并发复发或难治CDI的最大规模的多中心研究。总之，FMT对根治IBD患者的复发性或难治性CDI是高效并安全的，这和对非IBD的患者的研究报告相似。但FMT对于IBD疾病活动的治疗效果是无法预测的，并且究竟FMT适用于哪些患者的规范治疗也还尚未明确。但鉴于IBD患者的发生CDI后的不良结局，还是应考虑对这些患者提前进行FMT治疗。为了更好的指导这些病情复杂患者的治疗，未来还需要深入研究如何预测FMT治疗后IBD的疾病活动。

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