消化在线: IBD患者激素依赖和传统药物处方情况—对英国一项20年全国性调查研究
来源：
原文：Steroid dependency
and trends in prescribing for inflammatory bowel disease
-a 20-year national
population-based study
解读：IBD患者激素依赖和传统药物处方情况—对英国一项20年全国性调查研究
Ref：Chhaya V, Saxena S, Cecil E, et al. Alimentary Pharmacology &
Therapeutics, 2016, 44(5): 482-494.
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类多种病因引起的、异常免疫介导的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病(Crohn disease，CD)。IBD具有慢性、反复发作和持续的特点，有终生复发倾向。目前IBD的治疗原则是控制急性发作，维持缓解，促进黏膜愈合，减少复发，防治并发症；治疗主要分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。在启动治疗之前，应重视为IBD患者制订科学合理、个体化的治疗方案，这既可为长期缓解或预防复发提供保障，也可减少IBD相关不良事件的发生，包括激素依赖（steroid dependence）和外科手术。反之，治疗前未能制订合理的治疗策略，治疗过程中随意更换治疗方案、不规范用药，这导致治疗效果欠佳，副作用增多，患者肠道炎症损伤长期不能得到有效的控制，处于慢性活动状态，最终产生严重或难以治疗的并发症。
近年来，IBD诊治的研究进展很快，诊治水平有了很大的提升，因此欧美各国陆续出台新的诊治指南，中国也对IBD诊治的共识意见作了相应的修改。基于近年来的研究进展，各国诊治指南或共识意见提出了IBD药物治疗的注意事项：合理使用氨基水杨酸制剂、尽量减少激素的使用、对于难治性IBD要及时使用免疫抑制剂（immunomodulator）。在治疗IBD的临床实践过程中，临床医师坚持贯彻循证医学的理念，规范用药，对IBD患者的长期预后至关重要。然而，国内关于临床医师的IBD相关处方药物使用情况未明，尚无这方面的调查研究发表。2016年5月Alimentary Pharmacology and Therapeutics杂志刊登了英国一项关于1990年至2010年间IBD患者激素依赖和传统药物处方情况的全国性调查研究。本文在此介绍该研究结果以供借鉴。
一、氨基水杨酸制剂
按照药物成分，氨基水杨酸制剂分为柳氮磺吡啶（SASP）、奥沙拉嗪和美沙拉嗪；按照使用方式，氨基水杨酸制剂则可分为口服和局部制剂。氨基水杨酸制剂广泛运用于IBD的诱导缓解和维持治疗。自2004年来欧洲和北美IBD诊治指南（见表格1）提出，由于多个临床研究显示在治疗活动性CD中，美沙拉嗪的治疗效果未能优于安慰剂，不推荐氨基水杨酸制剂用于CD的诱导缓解和维持治疗，以减轻患者经济负担和药物可能造成的副作用。但是，氨基水杨酸制剂能否有效地治疗结肠型CD仍有争议。该调查研究（见图1）显示，自2000年来，口服氨基水杨酸制剂的CD患者数量增长趋势得到遏制，逐渐趋于平台期，口服氨基水杨酸制剂超过1年的患者逐渐减少，但仍占近50%CD患者。这反映了临床医师逐步认可IBD诊治指南的观点，减少缺乏循证依据的药物使用。但口服氨基水杨酸制剂的CD患者基数仍很大，原因可能是：许多医师倾向于使用口服氨基水杨酸制剂治疗早期诊断未明或手术术后3月内的CD患者，或纳入了新IBD诊治指南颁布前后口服氨基水杨酸制剂的CD患者。
大量的研究证据表明，氨基水杨酸制剂可有效地诱导UC的缓解和维持治疗，治疗剂量增加可提升疗效；对病变局限于直肠或直肠乙状结肠者，强调局部用药（氨基水杨酸栓剂或灌肠剂），口服和局部用药联合应用效果更佳。该调查研究显示，口服氨基水杨酸制剂的UC患者持续增加，药物剂量也逐渐增加，局部氨基水杨酸制剂也成为治疗UC的重要选择，这趋势与IBD诊治指南的意见相一致。但是，长期口服氨基水杨酸制剂来维持治疗的UC患者数量存在下降趋势，约40%的UC患者在确诊5年内未使用氨基水杨酸制剂，近半UC患者未长期口服氨基水杨酸制剂来维持治疗。待排除的原因有：进行手术切除治疗的UC患者未纳入该研究，降低了需要口服氨基水杨酸制剂的患者比例；少部分患者不能耐受氨基水杨酸制剂。
二、激素
按照药物成分，类固醇激素可分为泼尼松、泼尼松龙、布地奈德等；按照使用方式，激素可分为口服和局部制剂。目前认为：口服激素用于诱导CD和UC缓解，但不用于其维持治疗；局部激素用作二线治疗，单独或与局部氨基水杨酸制剂合用治疗远端病变的UC患者。激素依赖指（1）虽能保持缓解，但激素治疗3个月后泼尼松仍不能减量至10mg/d；（2）在停用激素3个月内复发。目前激素依赖预示IBD患者预后较差，是IBD治疗的重要难题。
该调查研究显示，口服激素的CD患者数量趋于平稳，表明激素的使用趋于理性。CD患者激素依赖的情况也得到改善，这可能和及时使用免疫抑制剂或抗TNF生物制剂有关。同时使用布地奈德的CD患者数量在20年间增长了20%，指南也建议布地奈德用于治疗中度活动的回盲部CD，二者相一致。
临床研究和指南提出局部氨基水杨酸制剂治疗UC的疗效优于局部激素。该研究显示，在UC患者中，局部激素的使用减少，伴随局部氨基水杨酸制剂使用的增加，这与指南的观点一致。在调查期间，口服激素和激素依赖的UC患者数量却逐渐增长，这令人担忧的趋势可能因为免疫抑制剂使用滞后或2015年前抗TNF生物制剂在英国尚未获批使用于UC的治疗。
三、硫嘌呤类药物
硫嘌呤类药物包括硫唑嘌呤（AZA）和6-巯基嘌呤（6-MP），适用于激素控制较差或激素依赖的IBD患者。硫嘌呤类药物可用于IBD的维持治疗，也可和激素合用诱导IBD缓解，减少激素依赖和手术风险。
该调查研究显示，CD患者硫嘌呤类药物的累积使用数量在20年间增加了20%，而使用硫嘌呤类药物的UC患者在5年间增加了11.4%。前者伴随着激素依赖的减少，而后者则出现激素依赖的增多，UC出现的矛盾现象反映了UC对硫嘌呤类药物的反应和CD不同，也反映高危UC患者在硫嘌呤类药物起效前有更高的手术风险。
综上所述，1990年至2010年间英国IBD患者传统药物治疗出现的问题主要有：（1）尽管指南不支持氨基水杨酸制剂用于CD的诱导和维持治疗，但是仍有近半CD患者使用氨基水杨酸制剂；（2）口服激素和激素依赖的UC患者数量逐渐增长。国内尚无关于临床医师IBD相关处方药物使用情况的报道，因此英国的全国性调查研究可为我们提供更多经验。最后，抗TNF生物制剂在IBD中的应用越来越多，对传统药物使用情况的影响需要以后进一跟踪调查。
表格1：英国胃肠病学会（BSG）、欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）、美国胃肠病协会（ACG）指南总结
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ɑ：柳氮磺吡啶用于治疗轻度CD
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*：局部氨基水杨酸制剂不推荐于治疗CD
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#：推荐用于全结肠或左半结肠，或广泛病变的辅助治疗
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§：推荐用于轻中度回肠型或回盲部CD
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≈：在活动性IBD不单独使用
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图1：确诊CD（a）和UC（b）1年内所用的各类药物在不同时间阶段所占比例。
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