原文：Acute severe ulcerative colitis: from pathophysiology to clinical management

解读：对急性重度溃疡性结肠炎从病理生理到临床治疗

Ref:Hindryckx P, Jairath V, D'Haens G. Acute severe ulcerative colitis: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016

        溃疡性结肠炎是一种常见的累及结肠和直肠的慢性炎性疾病，是由遗传易感性个体对肠腔内抗原免疫应答失调引起。该疾病具有不同的累及范围和严重程度。约20％患者溃疡性结肠炎患者有过一次疾病爆发，要求住院治疗。急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）是一个潜在的危及生命的疾病，需要早期识别，住院纠正体液和电解质，必要时营养支持治疗。除此之外还需要排除叠加细菌或病毒感染并预防血栓形成治疗，这种情况下静脉用糖皮质激素是一线治疗。3-5天后对皮质类固醇激素无反应可用环孢素或英夫利昔单抗抢救治疗。与此同时还需密切监测患者症状，血清C反应蛋白和白蛋白水平。如果药物治疗失败，应及时进行结肠切除术，以防止严重并发症的发生。

影响ASUC严重程度的因素

（1）基因因素

        研究表明，人类6号染色体长臂上的编码主要抗原呈递蛋白的HLA基因与重度炎症性肠病有密切联系，同时TNFSF15 (TL1A)基因座也与Th1和Th17细胞亚群的分化有一定关系。同样，MDR1基因上的单核苷酸多态性与广泛难治的溃疡性结肠炎相关。MDR1基因编码的多药耐药蛋白1，又称P糖蛋白1，可增强肠上皮固有屏障作用。

（2）微生物因素

        在患溃疡性结肠炎人群中，细菌多样性丧失的程度与疾病的预后似乎有一些关联。在激素难治性溃疡性结肠炎的儿童肠道中，细菌的丰富程度要低于激素敏感者。在成人患者中，微生物多样性低下提示疾病程度更加严重，复发可能性更大。众所周知，叠加感染（感染性肠炎叠加现有溃疡性结肠炎）是溃疡性急性爆发的一个重要原因。除了传统的肠道病原体如大肠杆菌和弯曲杆菌等，重度激素难治性结肠炎中还应排除艰难梭菌和巨细胞病毒（CMV）感染。

ASUC病人的初始管理

（1）ASUC的定义

        ASUC可以用原始的Truelove和Witts诊断标准来诊断（表1）： 

（2）基础治疗

       通过大便镜检、细菌培养、ELISA或PCR排除感染因素，特别是艰难梭菌感染。伪膜性结肠炎是艰难梭菌感染的表现，提示有结肠切除和死亡的风险。这种叠加的感染可用甲硝唑和/或口服万古霉素治疗。患者的旅行史在这里非常重要，因为旅游增加了大肠杆菌，沙门氏菌，空肠弯曲或痢疾杆菌病原体感染的风险。抗胆碱能和鸦片类药物由于可引起中毒性巨结肠应避免在ASUC患者中使用。在有CMV叠加感染高发的免疫抑制患者中要排除CMV感染结肠炎（活检样品），可采用软式乙状结肠镜检查，其只需很小的充气量，且无需肠道准备。虽然由经验丰富的医师进行完整结肠镜检查被报道是安全的，但在急性期一般不建议进行该项检查。在急性期进行该项检测不仅不能改变临床治疗方案，而且增加穿孔的风险，特别是溃疡较深的患者。

巨细胞病毒性肠炎与溃疡性结肠炎的真正复发的症状和体征类似。文献报道高达10％的患者类固醇激素治疗失败是由于巨细胞病毒感染。目前欧洲克罗恩病和结肠炎组织标准建议选择更昔洛韦2-3周作为CMV感染治疗，治疗3-5天之后根据病情发展也可转为口服缬更昔洛韦。

（3）预防血栓治疗

        IBD是静脉血栓栓塞（VTE）事件发生和复发的一个独立危险因素。静脉血栓栓塞并发症可能是致命的，下肢深静脉血栓形成的死亡率为6％，肺栓塞死亡率高达20％。 IBD患者可能会更容易出现这些并发症，其VTE风险是其他无IBD患者的2.1倍。根据普通住院病人的回顾性临床试验研究结果表明，住院期间给予血栓预防治疗的患者出院后发生VTE的风险明显下降。根据VTE的发病率和死亡率，国际标准推荐重度结肠炎病人常规给予皮下低分子量肝素（LMWH）注射。即使是这样，ASUC病人出院后仍然存在VTE风险。

（4）纠正电解质及营养支持治疗

        由于严重腹泻，多数ASUC病人都合并有低钾血症，因此，需要每天最少量60 mmol/l静脉补钾及足量的液体替代治疗纠正低钾血症。关于ASUC是否需要进食的争议，一项随机对照实验表明，肠外营养及进食在死亡率及结肠切除率方面均无明显差别。除非有中毒性巨结肠或麻痹肠梗阻，一般情况下更推荐肠内营养。随机对照实验结果表明，肠内营养患者血清白蛋白水平大大高于肠外营养患者，并发症的发生也较少。

（5）抗生素治疗

        一项系统随机对照试验研究使用抗生素的报道显示：抗生素的使用可中等程度诱导急性活动期溃疡性结肠炎缓解，然而，研究之间的异质性和使用抗生素种类的不同限制了实验结果的应用，并且很少有实验纳入ASUC患者。显然，当感染确定的情况下，如艰难梭菌感染，需要特定的抗菌或抗病毒治疗。三个随机对照试验研究了辅助抗生素治疗（包括环丙沙星、甲硝唑及托普霉素）对ASUC患者的作用，并没有试验结果表明辅助抗生素治疗可改善患者预后。因此，在没有明确感染的情况下，抗生素不应作为ASUC患者常规治疗。

补救治疗

（1）皮质类固醇

        糖皮质激素可抑制NFκΒ激活和下调促炎细胞因子如TNF。在 True love和Witts的一项关键研究中，激素治疗组临床缓解率及存活率明显高于安慰剂组，此外，激素治疗组结肠镜下的表现较安慰剂组明显改善。关于激素治疗ASUC的最佳剂量，目前仍无相关研究比较过静脉实验氢化可的松和强的松不同剂量组治疗效果。然而，一项Meta分析指出，静脉使用强的松超过60mg并不能减少结肠切除术的几率。且延长激素使用时间超过7-10天对治疗也无益处。另外，持续静脉使用并不优于每天单次给药。

（2）钙调磷酸酶抑制剂

        钙调磷酸酶抑制剂抑制T细胞中转录因子转位，从而抑制的IL-2的下游的转录。在90年代初一项对照环孢素和安慰剂治疗激素难治性的临床研究由于伦理原因被提前终止，理由是环孢素组显著的疗效。在一项ASUC的随机对照试验中，2mg/Kg组和4mg/Kg环孢素组疗效均较高，且疗效相似，但2mg/Kg组毒性作用更小。然而，在长期治疗中，环孢素可能导致潜在副作用如肾毒性及感染。因此，环孢素多用于临床上从未使用过硫嘌呤的患者。硫嘌呤多在口服环孢素患者出院时加上，且持续使用至停止环孢素3个月后。静脉使用2mg/Kg环孢素可快速起效，毒性低，后续可转换为口服（5mg/kg）治疗3个月，在体内激素完全代谢后可作为转换为硫唑嘌呤的中间过渡。环孢素对于激素不耐受患者，如激素引起的精神病患者中尤为有效。

（3）TNF抗体治疗

        英夫利西单抗是一种静脉用抗TNF嵌合单克隆抗体。在一项瑞典的随机对照实验中，激素难治性ASUC患者使用单次剂量5mg/Kg英夫利西作为补救治疗被证明有效，相对于安慰剂对照组，英夫利西单抗组结肠切除率明显下降。传统的基于体重计算英夫利西单抗剂量的方法对于ASUC病人也许不能满足治疗要求。且CRP持续性升高的 (>50 mg/l 或 >476 nmol/l) 患者，似乎需要更高剂量的英夫利西单抗。治疗方案推荐使用起始剂量5mg/Kg的英夫利西单抗，并密切监测CRP水平，3天后如CRP水平仍高于50mg/L，则英夫利西单抗剂量需增加，表明这一类病人可能血浆清除英夫利西单抗速度较快。

（4）手术治疗

        尽管药物补救治疗应作为一线治疗，结肠手术切除仍不失为治疗ASUC的一个有效手段。手术医生应从病人入院开始就开始做手术准备。进行结肠切除术应该经由患者、消化科和外科医生密切讨论，同时还应有一位造口师。在出现中毒性巨结肠、结肠穿孔、难治性出血或药物治疗不理想的情况下应进行紧急结肠切除术。在这之前对硫嘌呤及TNF抗体耐药的慢性活动性溃疡性结肠炎患者也可直接进行手术而不用进行任何补救措施。延迟手术可能会导致术后并发症的风险增加，因此，对于补救措施失败后的患者来说，手术时机至关重要。在理想状态下手术应在半择期状态下进行而不是紧急情况下进行，因为后者手术死亡率较高。

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