消化在线: 对抗TNF治疗后出现结节样病变的病例分析解读
来源：
原文：sarcoidosis-like lesions: another paradoxical
reaction of anti-TNF therapy?
解读：对抗TNF治疗后出现结节样病变的病例分析
TNF-α单克隆抗体现已安全有效地应用于多种炎症性疾病，例如风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎及炎症性肠病。目前市面上的单克隆抗体有英夫利昔单抗(infliximab，IFX)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab, ADA)等，它们可通过以下不同的机制发挥作用,包括结合可溶性细胞因子和生长因子,调节受体和受体信号,以及通过抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用、抗体介导的细胞吞噬作用、补体依赖的细胞毒作用耗竭异常的免疫细胞及介导细胞信号等。然而，在使用抗TNF单抗治疗过程中，常出现不同程度自相矛盾的临床表现，例如在使用抗TNF治疗过程新发银屑病样皮肤病变，临床上抗TNF单抗用于治疗银屑病患者却是可达到理想疗效的。类似的自身免疫性疾病还有葡萄膜炎、回结肠炎、关节病变、血管炎、包括狼疮和肌炎等。
文章中作者Ferrante报道了比利时鲁汶医院两例克罗恩病（Crohn disease, CD）患者在使用阿达木单抗的过程中出现结节样病变。第一例CD患者为30岁年轻男性，病史长达13年。由于在使用IFX过程中出现银屑病样改变后停用。3个月后患者症状复发，改用ADA，在维持治疗超过5年的情况下患者突发复杂葡萄膜炎，鉴别诊断主要考虑以下三者：感染，CD合并葡萄膜炎肠外表现，ADA相关的葡萄膜炎。遂停用ADA。然而，在停用ADA5个月后，患者出现明显的体重下降，乏力，大便次数增加及里急后重感。胸腹部CT：双侧肺门及纵隔淋巴结肿大，肺部多发结节样病灶，脾大，多发肠系膜淋巴结肿大。实验室检查：血管紧张素转换酶ACE 78 U/L (正常范围18-55 U/L)。进一步支气管镜活检和支气管内超声检查排除了结核杆菌和非典型分枝杆菌。给予激素（32mg甲基强的松龙）治疗2个月后，患者症状明显改善，体重上升，眼部炎症明显减轻。第二例患者CD病史11年，IFX治疗6年后出现迟发超敏反应，改用ADA。然而，在ADA使用18个月后患者出现结节样皮肤病变，病检示非坏死性肉芽肿。高分辨率CT提示纵隔淋巴结及多发小结节增生。实验室检测ACE 114 U/L。支气管肺泡灌洗液未见病原体。诊断为结节样病变。经过4个月激素及及羟氯喹治疗，患者肺功能出现恶化，MRI提示心脏受累。血清学检测未找到抗TNF单抗。遂予大剂量激素治疗（64mg 甲基强的松龙）,治疗1个月后患者皮肤病变及肺部功能明显改善。
该文在pubmed搜索到抗TNF治疗后出现结节病的总病例数为90例，汇总分析发现：病理诊断结节病样改变的中位年龄为43岁（范围7-72岁），女性占61%；而抗TNF治疗用药情况为依那西普（n=53, 59%）、ADA（n=21,
23%）、IFX（n=16, 18%）；基础疾病为风湿性关节炎（n=51, 56.6%）、强直性脊柱炎（n=15, 16.6%）、银屑病或银屑病关节炎（n=13, 14.4%）、炎症性肠病（n=6, 6.6%）、幼年特发性关节炎（n=4, 4.4%）和SAPHO综合征（n=1,
1.1%）。结节病样改变主要累及以下脏器：肺部（n=67，包括肺门及纵隔淋巴结病），皮肤（n=31）和眼部（n=12）。总结90例病例特点，有以下几种处理情况：1）停用抗TNF并加用激素治疗，结节病样改变好转率为95%（41/43）；2）单纯停用抗TNF药物，好转率为86%（32/37）；3）直接加用激素治疗，5例患者中有4例得到改善；4）继续使用抗TNF，3例病例中只有1例得到症状好转。然而，有20例患者再次使用抗TNF治疗，其中未更换抗TNF制剂类型的患者中66.7%（4/6）出现症状复发，更换制剂类型的患者有21.4%（3/14）再次出现结节样改变。
目前，对于抗TNF治疗后出现结节病样病灶或者结节病本身来说，病因不明。公认的观点认为病因涉及环境因素、遗传易感性及微生物影响等多个方面。其主要表现为一种由异常团状慢性炎症细胞（肉芽肿）所致多器官结节样改变。非肉芽肿性炎是其诊断的基本要素。
对抗TNF治疗后出现结节病样病灶这种临床上矛盾的情况，现阶段有以下几种假说：1）依那西普是“罪魁祸首”，但是此文病例分析提示不单依那西普用药可出现这种情况；2）Massara认为长期抑制TNF- α可导致细胞因子失衡，特别是树突状细胞分泌的IFN- γ与TNF-α的平衡打破后出现自身抗原反应；3）潜在感染，长期使用抗TNF单抗其感染风险增高，可诱发体内潜伏感染的活动；4）Toussirot学者认为是两种疾病并存，只是先前激素治疗炎症性疾病过程中隐藏结节病的表现。
针对该中心分享的两例CD患者，我们发现CD与结节病存在类似点：慢性病程，以非坏死性肉芽肿为特征，可以有结节性红斑，葡萄膜炎与关节痛等表现, 遗传背景上NOD2基因的多态性受到重视。既往有超过30例CD合并结节病的病例报道，但是该中心分享的两病例中，结节样病灶在停用ADA后4-5个月出现或加重，且血清学未能检测到抗TNF浓度，激素治疗有效，因此如何区分是两种疾病重叠还是免疫失衡导致仍是一大难题。
总之，抗TNF治疗过程中出现结节样病变并不少见，这种临床表现的病因仍未可知，在使用抗TNF药物治疗中患者出现乏力、不明原因的发热、呼吸困难、眼色素层炎或皮损时，临床医生需注意结节病样表现，结合病理提示肉芽肿性病变，同时注意排除分支杆菌感染。
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