消化在线: 流行地区炎症性肠病患者中乙型肝炎的感染率及其临床结局
来源：
原文：Prevalence of hepatitis B and
clinical outcomes in inflammatory bowel disease patients in a viral-endemic
region
解读：流行地区炎症性肠病患者中乙型肝炎的感染率及其临床结局
Ref：Chan et al. BMC Gastroenterology (2016) 16:100
西方国家是炎症性肠病（IBD）的高发地区，但近年来该病在亚洲的发病率及患病率逐年上升。免疫抑制疗法一直以来是IBD治疗的基石，但在治疗过程中可能引起乙型肝炎病毒（HBV）再激活。这一点特别需要引起亚洲国家的重视，因为这些地区HBV感染率高。西方国家曾有数篇关于IBD患者HBV感染率的报道，但IBD患者是否HBV感染率更高依然存在争议，而东南亚地区相关数据更稀缺。
国际多项指南推荐：任何乙肝表面抗原阳性（HBsAg）的IBD患者，在启用免疫抑制剂前均应接受预防性抗病毒治疗。但是，乙肝病毒是否会被激活取决于免疫抑制的类型及剂量。美国胃肠病协会（AGA）近期推荐：对于接受中高级风险的免疫抑制治疗患者才进行预防性抗病毒治疗。但是，支持这一新推荐的相关数据不足。
此外，HBV的感染是否对IBD患者的疾病特点或病程造成影响仍不清楚。据报道，IBD患者若合并HBV感染预后更差，可能是与免疫抑制剂使用率下降有关。
在本研究中，作者评估了香港地区IBD患者HBV的感染率，同时分析了肝功能异常的决定因素及HBV感染是否对IBD患者的治疗策略及病程造成影响。
方法部分
本研究属于回顾性队列研究。作者纳入了2012年6月至2013年6月间在香港威尔斯亲王医院就诊的18岁以上的IBD患者，包括克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC），他们已通过组织学、内镜或影像学确诊，病程均超过3个月。这些患者每3-6个月随访1次，在每次随访过程中，记录相关检查结果，包括全血细胞计数、肝肾功能、炎症指标（C反应蛋白或红细胞沉降率）。同时，基于临床症状、炎症指标及内镜表现进行疾病活动度的评估。另外，IBD相关用药史，比如5-氨基水杨酸、糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及生物制剂的使用情况均记录在案。通过查阅电子病历系统了解患者既往的手术及住院情况。
文中定义慢性乙型肝炎为HBsAg阳性超过6个月，定义肝功能异常为谷丙转氨酶（ALT）升高达正常上限2倍以上。本研究通过年龄、性别匹配HBsAg阳性的IBD及非IBD患者（对照组来自既往乙型肝炎的研究队列，1:3配对）。
研究采用t-检验或卡方检验，同时进行单因素及多因素分析。P<0.05被认为具有统计学差异。统计软件为SPSS 14.0。
结果部分
研究最终纳入406名IBD患者，包括185名CD患者（年龄40.6±14.3岁）及221名UC患者（年龄48.4±14.0岁），平均随访时间为8年。其中，23名IBD患者HBsAg阳性（5.7%），12名（52.2%）患者为男性，年龄44.1±9.5岁，发病年龄31±13.9岁，平均随访时间为13年。这23名HBsAg阳性患者有3名HBeAg阳性，6名患者接受抗病毒治疗（1名使用拉米夫定，另外5名使用恩替卡韦），18名（78.3%）患者HBV DNA可检测出，10名（23.4%）患者HBV DNA>2000 IU/ml。与HBsAg阳性的非IBD患者相比，HBsAg阳性的IBD患者在HBV DNA水平（3.41log±2.10 vs 4.12log±1.69；p=0.319）、肝硬化病例数（4.3% vs 8.7%；p=0.494）、肝癌病例数（0% vs 1.5%，p=0.494）方面均无统计学差异。有13名患者接受了免疫抑制治疗，5名（38.4%）同时进行了预防性抗病毒治疗。免疫抑制治疗组与非免疫抑制治疗组的HBV DNA水平无统计学差异（3.89log±2.23 vs 3.57log±2.14；p=0.731）。
与纳入的HBsAg阴性的IBD患者相比，HBsAg阳性的IBD患者使用生物制剂的比例更高（p=0.03），但在使用其它IBD药物、疾病特点及行为方面均无统计学差异。
58名患者（14.4%）中观察到肝功能异常，ALT平均值199U/L（波动范围112-2520U/L），无肝衰竭及需肝移植的患者。多因素分析显示，激素的使用及既往行IBD相关手术与肝功能异常独立相关。在HBsAg阳性的IBD患者中，有6名患者（26%）观察到肝功能异常，2名患者考虑乙型肝炎的再活动。这2名患者发现肝功能异常时，正在使用激素，但均未进行预防性抗病毒治疗。
讨论部分
早期研究关于IBD患者HBV感染率是否高于基线人群存在争议。本研究发现香港地区IBD患者乙型肝炎病毒感染率为5.7%，与基线人群相当（约7%）。需注意的是作者并未纳入隐源性HBV感染患者（HBsAg阴性，anti-HBc阳性），在讨论中作者提及，既往研究显示IBD常规用药引起隐源性乙型肝炎再激活实属罕见，除非患者使用生物制剂。因此，作者指出其力求纳入HBV再激活高风险的患者。
在已有的西班牙、韩国及香港的报道中，合并HBV感染的IBD患者肝功能异常的发生率分别为36%、17%、16%。对于西班牙人群的肝功能异常组中，甚至有24%发展为肝衰竭，同时有半数需接受肝移植。作者通过文献复习，指出白种人肝功能异常发生率更高及更严重的可能因素包括：白种人诊断IBD后更倾向于使用激素、HBV-DNA的基线水平较亚洲人群高（尽管无统计学差异）。
目前多个国际指南推荐，任何HBV感染患者只要接受免疫抑制治疗，不管药物的种类、剂量及疗程，均应预防性抗病毒治疗。但AGA指南指出对于接受中高级风险的免疫抑制治疗患者才进行预防性抗病毒治疗。根据该指南，HBV感染患者使用传统的免疫抑制药物（如硫唑嘌呤）、使用疗程1周以内的激素均属于HBV再激活的低风险因素。本研究显示，仅仅使用硫唑嘌呤，HBV再激活的风险低，除非合并使用激素。因此，作者响应AGA指南，认为IBD患者若合并HBV感染，在使用硫唑嘌呤过程中密切监测肝功能，发现肝功能异常再启动抗病毒治疗可能更合适。
本研究发现HBsAg阳性的IBD患者使用生物制剂的比例更高，作者分析可能受样本量的影响。来自韩国一篇报道曾显示，相比HBsAg阴性的IBD患者，HBsAg阳性的IBD患者免疫抑制剂的使用率更低，而预后更差。可能原因是对HBV再激活的过度担忧，免疫抑制剂使用减少。因此作者指出，不管HBV感染的状态如何，在IBD的药物选择上，需与患者及家属充分沟通，以期获得更好的IBD控制。
尽管本研究存在一定局限性（如样本偏小），但其评估了香港地区IBD患者HBV的感染率，同时阐明了无论HBV感染与否，IBD患者疾病控制及用药选择无差异。相信这些发现能促使临床工作者在IBD合并HBV感染的治疗产生新的思路，也对AGA抗病毒的近期推荐有了新的认识。
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