原文：

review article:acute severe ulcerative colitis-evidence-based consensus statements

AP&T Alimentary pharmacology and Therapeutics,J.-H.Chen et  al. Aliment Pharmacol   Ther2016 John Wiley & Sons Ltd  doi:10.1111/apt.13670

解读：

背景

急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）是一种潜在的威胁生命的溃疡性结肠炎并发症。

目标

经过系统回顾ASUC管理相关的文献产生共识声明以提高患者的预后。

方法：

在文献回顾后，采用德尔菲法，由设置在澳大利亚的指导委员会提出相关声明，经过三轮匿名投票产生最终的结果。当80％以上成员投票表示“完全同意”或“同意，轻微保留”时，声明被接纳。

结果 

主要建议包括，ASUC的患者应该：住院治疗；在为进行干预时行纤维结肠镜检查，以评估严重程度和排除巨细胞病毒性肠炎；提供静脉血栓栓塞症的预防；静脉应用氢化可的松100毫克，日三次或日四次，并且实行每日多学团队的密切监测。 如若应用3天后患者反应不足。应予以拯救治疗如英夫利昔单抗或环孢素，如若拯救治疗应用七天无反应，应予以结肠切除术，若出现恶化，应提早进行手术治疗。用这样的方法，住院期间结肠切除率预计将在30％以下和在专科中心死亡率预计小于1％。

结论

关于急性重度溃疡性结肠炎的这些基于证据的共识声明，由一个多学科小组开发，其提供了实践最新最好的建议以改进和统一管理，同时提供可审计的质量评估。

引言

急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）是一种潜在的威胁生命的溃疡性结肠炎并发症.ASUC管理的既定原则与多学科协作、高剂量肠外糖皮质激素，静脉血栓栓塞（VTE）预防，手术共同管理和密切观察等相结合。拯救药物治疗包括英夫利昔单抗或环孢素,其可降低紧急结肠切除术的必要性。改进的管理模式已经降低了死亡率。然而，约30％的短期结肠切除率仍然是不变的. 鉴于此以及ASUC罕见性及严重性，基于系统性的文献回顾的共识声明可协助临床改善患者的治疗效果并协调管理，很少有准则特别关注ASUC。多伦多共识声明涵盖住院管理但并未讨论维持治疗及妊娠相关问题，机会感染和多学科管理。关于ASUC最优的管理共识由多学科学组使用Delphi程序产生。在其中，澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）推荐等级和证据水平被应用。 （数据S1，表S1和S2）。

方法

指南是通过改进的Delphi程序产生，声明由指导委员会（RL，JC，CC，VK，PG，NM），炎症性肠病（IBD）悉尼组织的所有成员及关注IBD的成员协会提出，然后通过在线调查散发给共识小组成员。初步调查的反馈被纳入一套声明的更正设置。使用 PubMed和MEDLINE检索文献，使用基于声明的语句作为搜索条件检索，应用一密码保护的网站填充相关文献。国家和国际指南及其参考文献做了专门的引用。在对收集的证据进行审查后，共识组进行可第二轮的投票。根据专长和兴趣，每个声明都分配到共识小组各个成员。进行面对面的会谈，共识小组成员提出声明，讨论相关文献和编辑措辞，后进行最后一轮匿名投票。同意水平分为五个等级，A：完全同意;B：同意，轻微保留; C同意大部分保留; D：拒绝少许保留，E：完全拒绝。当80％以上有表决权的成员表示“完全同意”或“同意，轻微保留”时，声明被认为是被接受的。如果80％以上成员表示“完全拒绝”或“拒绝有所保留”时，该声明被否决。如果共识没有达成，会进一步讨论并进行投票，投票可能只重复一次。证据的水平和每条声明的推荐等级由投票成员根据澳大利亚 NHMRC指南发展建议协商产生，每条声明的推荐等级都基于证据的强度，一致性，临床影响，普适性和适用性。该等级从A开始不等：Ａ表示证据可以用来指导实践，到D：表示证据较弱，推荐必须谨慎应用。　

这份手稿是由指导委员会和澳大利亚各地的IBD专家的编写委员会组成成员撰写和修改。该声明，到目前为止，已经被批准新南威尔士州的卫生部门的临床创新局，新南威尔士治疗咨询小组和澳大利亚胃肠病学会炎症性肠病协会批准。所有共识小组成员和作者通过这项手稿。

共识组投票成员是由使用下列标准公开征集选取的专家组成：（一）通过出版物，研究提供IBD的知识和鉴定，或是在国家级区域性指南中起示范和领导作用

（二）澳大利亚各地的地域代表和澳大利亚胃肠病学会炎症性肠病疾病协会的代表，澳大利亚克罗恩病和结肠炎的医疗主任群体代表。（三）澳大利亚主要城市地区成人胃肠病多学科代表，农村胃肠病学专家，结直肠外科医生，儿科胃肠病专家，一个IBD护士和营养师。（四）监管澳大利亚政府卫生部门治疗物品管理局药理学代表。共识组非投票成员包括：以病人为代表，州际IBD（IL，GRS）专业胃肠病学家。

结果：

声明1： 定义： Definition

The diagnosis of acute severe ulcerative colitis (ASUC) is

defined by the Truelove and Witts criteria as ≥6 bloody

stools per day plus at least one of the following:

(i) Temperature greater than 37.8 °C;

(ii) Pulse greater than 90 beats per minute

(iii) Haemoglobin less than 105 g/L

(iv) Erythrocyte sedimentation rate (ESR) greater than

30 mm/h

急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）的诊断是由Truelove和Witts标准确定为：每日血便≥6次加以下任意一项：

（1）温度高于37.8°C;（2）脉搏大于每分钟90次；（3）血红蛋白小于105克/升；（4）红细胞沉降率（ESR）大于30毫米/小时。

声明2： 目标：

ASUC治疗的短期目的是达到临床缓解。长期目标是实现临床，内镜和组织学缓解。

声明3：初期表现筛查-实验室检查：

ASUC的患者，应开展全血细胞计数（FBC），电解质/尿素/肌酐，CRP，血沉，肝功能检查（LFT），镁，血脂，腹部X线，大便显微镜检/培养/敏感性和艰难梭菌测试。

此外，结核病（TB）检查，乙型肝炎血清学（表面抗原，表面抗体，和核心抗体），硫嘌呤甲基转移酶（TPMT），巨细胞病毒病毒（CMV）IgG和IgM，EB病毒（EBV）的IgG和IgM，人免疫缺陷病毒（HIV）和水痘带状疱疹血清学及肺炎链球菌和流感疫苗接种应予以考虑。

声明4：初期表现调查 -内镜

在入院24小时内，无干预时执行纤维乙状结肠镜。采取多处结肠活检以评估CMV结肠炎的证据。

由于有结肠穿孔的风险，急性重症溃疡性结肠炎患者不推荐全结肠镜检查，ASU，排除CMV结肠炎患者的免疫抑制（参见声明31）。经过验证的具有个体间和个体内一致性的内镜评分系统可能评估严重性和为后续行动提供辅助。溃疡性结肠炎内镜严重程度指数（UCEIS）被推荐，但梅奥内镜评分应用仍然较为广泛。

声明5：临床路径 ：

ASUC患者的管理，应当遵循临床路径，以帮助治疗，辨识差异，以及审计结果。

声明6：持续性的审核评估：

持续性的评估应包括日常血液动力学和医师腹部查体的评估，大便图表（频率，持续性，出血与大便量估计），FBC，电解质/尿素/肌酐，CRP，白蛋白和系列腹部X线检查。至少每天评估这些参数，识别并发症，对糖皮质激素静脉注射和所需的拯救治疗的无反应。经验证的指南可以用来指导评估，避免阿片类药物和抗腹泻剂，因为它们可能诱发结肠扩张。作为日常护理工作的一部分，应同病房的药剂师回顾药物过敏，药物相互作用和既往不利影响。

声明7：管理团队：

ASUC患者最好由多学科管理团队（MDT）管理，包括胃肠病学家，大肠外科医生，消化科护士，营养师，药剂师，和胃肠专业病房的造口治疗家。如果这样的护理是不能达到的，应在早期阶段与IBD为重点的胃肠病中心讨论这个病例。

声明8：营养

一个训练有素的营养师应该评估患者的营养状况。肠内补充剂应需引入。ASUC患者常规肠外营养的作用尚未得到证实。常规禁食的作用亦未得到证实。

声明9：住院患者静脉血栓栓塞症预防

应给予所有住院ASUC患者静脉血栓栓塞症预防，采用皮下或低分子肝素和弹力袜，除非有禁忌。直肠出血不是禁忌症。

声明11：皮质类固醇

静脉应用氢化可的松100毫克，日三次或日四次或等效是ASUC标准初始治疗，

并且在感染性结肠炎筛查试验未定时，不应当被延迟。

声明12：

拯救治疗指征

A.静脉皮质类固醇未能实现充分的反应。被定义为：

（1）在第3天，每天便次>8，CRP> 45 mg / L;

（2）在第7天，每天便次>3或可见血便;或

（3）儿科溃疡性结肠炎活动指数（PUCAI）> 65（住院<18岁患者）。需要在第3天进行正式严重程度的评估，以辨识这些病人。

（4）B.严重程度的其它指标包括腹部X线粘膜岛和结肠扩张，在乙状结肠镜的深溃疡。

声明13：拯救治疗的选择

拯救治疗方案包括英夫利昔单抗，环孢素，或手术，取决于治疗医师的判断，药物的可用性，现有巯基嘌呤的失败和病人的偏好。外科手术指征有，发生中毒性巨结肠，拯救治疗方案为禁忌或失败。

声明14：应用过硫唑嘌呤病人的拯救治疗

既往对硫唑嘌呤维持治疗反应不充分的患者（即适当地剂量，坚持治疗或者硫鸟嘌呤核苷酸（TGN）治疗水平>3个月）不应使用环孢素。另一种拯救治疗方案如英夫利昔单抗被推荐。

声明15：拯救治疗- 其他生物制剂

目前并没有阿达木单抗，维多珠单抗及戈利木单抗在ASUC方面有效性和安全性的数据。目前，没有足够的数据，建议ASUC患者使用这些生物制剂。

声明16：外科拯救治疗

在单一药物拯救治疗失败时，推荐手术治疗。序贯药物拯救治疗有败血症和延误手术的风险。

声明17：拯救治疗的疗效评估

拯救治疗的疗效应每天评估。在病情恶化或未能改善病情时，应该进行手术治疗。没有研究正式评估抢救治疗失败的时间点，但一般以在第7天的反应是来宣告治疗的失败，除非有紧急结肠手术指征的出现。

声明18：应由有ASUC结肠切除术经验的外科医生来执行急诊结肠切除术，并与患者讨论手术，结果和可能出现的并发症。如果可能的话，造口治疗医师应该评估此患者。

声明19：拯救治疗 - 英夫利昔单抗剂量

在0,2和6周英夫利昔单抗输注剂量为5mg/kg。更短的给药间隔和/或较高剂量的英利昔单抗的价值未知。

声明20：英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤

如果以英夫利昔单抗用于维持治疗，联合硫唑嘌呤比单一应用英夫利昔单抗更有效。

声明22：环孢素作为拯救治疗药物应以2mg / kg /d的起始剂量连续静脉内输注。此后，给药的剂量转化成口服环孢素4mg / kg /d，并持续大约3个月。口服环孢素的目标谷浓度为150-250ng/ml。环孢素与经由CYP3A4和P-甘-糖蛋白代谢的药物有相互作用，例如，唑类抗真菌的药物，钙通道阻滞剂（地尔硫卓和维拉帕米）以及他汀类药物。当这些相互作用的药物不能停用时，应减少环孢素剂量并监测环孢素谷底水平。

声明23：药房

ASUC拯救治疗药物在医院药房应该是一应俱全的，且有及时配送的机制。

声明24：职业健康和安全

目前没有证据表明暴露在抗肿瘤坏死因子（抗TNF）制剂下有职业健康和安全性的风险。标准预防措施是足够的药物制剂和充分的管理。

声明25：维持治疗 - 硫唑嘌呤

对于应用拯救药物治疗有应答的且硫唑嘌呤维持治疗未出现失败的病人应以硫唑嘌呤作为维持用药。

声明26：维持治疗 - 巯基嘌呤

监控巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因型/表型结果可以指导硫唑嘌呤的起始剂量。然而，硫嘌呤治疗时也可以不检测TPMT结果。 在应用硫唑嘌呤后，FBD和肝功检查结果应每周监测，连续测4周，然后接下来的4周每半月监测，然后每3月监测。

声明27：维持治疗 - 巯基嘌呤代谢产物

代谢物水平可以决定无应答，有毒性或无法坚持患者的管理。

声明28：维持治疗 - 硫唑嘌呤和别嘌呤醇

硫唑嘌呤调车员（那些TGN水平不足和甲巯基嘌呤（MMP）：TGN比例> 11）或应用硫唑嘌呤有效剂量不耐受的患者，可以尝试用别嘌呤醇联合减量（减至原剂量的四分之一或三分之一）并密切监测FBC、肝功和巯基嘌呤代谢产物指标。

声明29：妊娠ASUC患者的管理不改变。应用糖皮质激素，环孢素，硫唑嘌呤，英夫利昔单抗和结肠切除术，在妊娠的所有阶段都有应用的必要.ASUC妊娠期的管理类似于非孕妇患者。怀孕期间IBD活动与不良妊娠结局有关，包括早产，小于胎龄儿，剖腹产率增加，死胎和新生儿死亡率增加。一个关于IBD患者的前瞻性研究发现妊娠不良结局均与妊娠期疾病活动相关。

声明30：机会性感染 - 肺囊虫肺炎

应用皮质类固醇，硫唑嘌呤，以及钙调磷酸酶抑制剂或英夫利昔单抗的患者应进行肺囊虫肺炎（PJP）预防，使用磺胺甲恶唑-甲氧苄啶800mg/ 160mg的每周三次。氨苯砜每日100mg，或阿托伐醌每日1500mg，这些均是硫过敏患者的选择。

声明31：机会性感染 – CMV诊断

巨细胞病毒性肠炎应在所有被认为是ASUC的患者中考虑到。诊断CMV结肠炎基于结肠活检，组织学和免疫组化（IHC），由结肠活检PCR和等离子体PCR支持。

声明32：机会性感染 - CMV治疗

巨细胞病毒性肠炎的治疗方法是静脉注射更昔洛韦5毫克/ kg，每日两次，应用3-5天，然后改为口服缬更昔洛韦900毫克，日两次，应用2-3周。早期向传染病学医生咨询，免疫抑制治疗的停药应予以考虑。

未达成共识的声明有：

声明10：静脉血栓栓塞症预防 - 门诊。出院后考虑予以继续VTE预防数天。

声明21：英夫利昔单抗-谷底水平。英夫利昔单抗维持剂量应该由英夫利昔单抗谷底水平为指导。

声明33：机会性感染 - EBV病毒。避免在EBV血清阴性状态的青少年和年轻人中应用硫唑嘌呤。使用替代的免疫调节剂。

结论

ASUC的管理有新的可用的治疗选项。这些共识声明覆盖ASUC管理的各个方面并且，对比多伦多共识，其包括多学科的管理建议，药品相关的配药的问题，怀孕，机会性感染，英利昔单抗的应用增多和使用药物监测（TDM），硫唑嘌呤失败时的拯救治疗，诱导缓解后的管理，在EBV阴性年轻患者硫唑嘌呤的使用。这些共识的证据水平和推荐的等级之间有很强的相关性。

我们建议，在专科中心成立管理ASUC的多学科团队（MDT）。若无专家的医院应该在住院的早期阶段咨询专科中心以确定转移的阈值标准。糖皮质激素静脉应用及时，并在测试排除传染性结肠炎时开始。所有的药物在医院药房应确保及时配送。糖皮质激素难治性病例的入院时严重性评估，和第3天再次评估对早期升级为拯救治疗至关重要。既往巯基嘌呤失败的患者可应用英夫利昔单抗。修改后的靠前英夫利昔单抗可考虑在ASUC有蛋白丢失性肠病时应用。无需结肠切除的患者应予维持治疗。如果需要用英夫利昔单抗维持治疗，建议合用硫嘌呤。 PJP预防应给予患者三重疫抑制治疗。最后，ASUC妊娠期的管理类似于非孕妇患者。在出院后预防VTE、使用英夫利昔单抗谷底水平指导维持剂量方案和避免在EBV血清阴性状态的年轻患者应用硫唑嘌呤方面未达成共识。

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