作者：李景南   北京协和医院消化科 副主任、教授、博士生导师

    结直肠癌（CRC）和炎症性肠病（IBD）在我国的发病率近来均呈明显上升趋势。作为结直肠癌发生的高危因素之一，炎症性肠病相关结直肠癌虽然只占所有结直肠癌的1-2%，但却占IBD患者死亡原因的10%-15%^[1]。因此近年来有关IBD癌变的研究一直是人们关注的热点。IBD相关性结直肠癌与散发性结直肠癌在临床特点和癌变机制方面有着明显的不同，针对其治疗和预防的手段也有所差异。本综述结合近年来的研究进展，初步从流行病学、高危因素、筛查与预防以及癌变机制几个方面阐述其特点。

一、流行病学

炎症性肠病是一类病因不明的肠道慢性非特异性炎症，包括溃疡性结肠炎（UC）和克隆氏病（CD）。有研究表明大约20%的IBD患者在发病后10内发生CRC，IBD发生CRC的风险是正常人群的2-4倍，其中男性患者比例较高^[2]，UC和CD发生CRC的风险无明显差异。2001年的一项meta分析表明^[3]，UC相关CRC的发病率为3.7%。近年来也有报道认为UC相关CRC的发生率呈明显下降趋势，2012年的meta分析表明^[4]UC相关CRC的发生率平均仅为1.6%，分析其原因在于人群对照研究的发病率明显低于一般病例研究和单中心研究，此外随着5-氨基水杨酸的广泛应用，提高了粘膜愈合的比例；全结肠切除和针对高危人群的结直肠癌内镜筛查等均降低了UC相关CRC的发病率有关。北京协和医院的数据表明，UC相关CRC的发生率为1.1%^[5]，与近来的报道相似。

由于IBD相关CRC的病理分期多为晚期，并且粘液腺癌和印戒细胞癌的发生比例较高，IBD相关CRC的5年生存率仅为19%-55%，明显低于一般CRC，其中CD患者癌变的病死率更高^[6]。IBD相关CRC预后差的另一原因在于多部位肿瘤常见，50%UC和77%CD除结直肠癌外同时伴有其他多部位肿瘤发生。

二、高危因素

根据大规模的流行病学调查，病程、发病年龄、肿瘤家族史是IBD发生癌变的最主要因素，病程越长，发生癌变的风险越高。Meta分析表明^[3]，病程10年、20年、30年的UC患者发生癌变的比率分别为2%、8%、18%，IBD发生癌变的平均病程为12年。IBD的发病年龄是癌变发生的另一重要因素。meta分析^[4]表明，19岁之前发病的IBD，CRC发病的相对危险度为43.8，而20-39岁发病的为2.65，60-79岁起病的IBD患者发病风险则低于普通人群，并且老年起病的IBD患者发生CRC大部分为早期病变，小于30岁起病的IBD患者发生CDC的风险是正常人群的4倍^[7]。因此对于年轻起病的IBD患者，临床应注意监测癌变的发生。有结肠癌家族史的IBD患者发展为结肠癌的风险也增高，其相对风险为2.5。但考虑到结肠癌家族史本身就是结肠癌的高危因素之一，因此，尚无法明确判断遗传因素在增加UC癌变的过程中的作用^[8]。

病变范围是另一癌变发生的高危因素。广泛性或全结肠炎发生癌变的风险最高，是正常人群的15倍，左半结肠炎癌变风险较低，仅为2.8倍。病变部位和肿瘤发生的关系依次为全结肠UC2.0，左半结肠UC1.2，结肠型CD0.9非结肠型CD0.7，癌变风险比依次为2.0、1.2、0.9和0.7^[4,9]。原发性硬化性胆管炎（PSC）也是IBD癌变的高危因素^[10]。60-80%PSC患者合并IBD，3-8%UC和1-3%CD合并PSC，meta分析表明21%合并PSC的UC患者发展为CRC，不伴PSC的UC患者癌变率仅为4%，并且发生癌变的病程明显短于不合并PSC的患者。PSC的合并PSC的CD患者其癌变情况不明。有研究认为合并PSC的结肠型CD患者的癌变风险并不增加。我国的初步研究未发现PSC与IBD癌变之间的关系，可能与我国PSC发病率较低有关^[5]。内镜下表现方面，出现肠腔狭窄，长期慢性炎症导致结肠短缩或大量炎症后假性息肉形成的UC患者发生CRC的风险明显增加^[11]。

三、筛查与预防

定期结肠镜检查是预防IBD发生癌变的有效方法。通过对IBD患者进行定期结肠镜检查，可以及早发现不典型增生或早期病变，及时给予相应处理，有效降低其发病率和死亡率。现在大多学者认为，所有IBD患者都应在病情控制后进行结肠镜检查，并在发病8-10年后进行常规结肠镜筛查预防癌变发生，左半结肠炎患者在发病15-20年后应开始进行规律筛查。目前美国和英国相应制度了IBD患者结肠镜筛查指南，均根据高危因素不同决定间隔时间，英国指南建议低危险度人群间隔5年，中度危险间隔3年，高度危险度间隔1年进行结肠镜检查。相关结直肠肿瘤，包括不典型增生和癌的检出率分别为3.6%， 6.9%和10.8%，美国指南建议低度危险人群间隔2年，高度危险间隔1年结肠镜检查，病变检出率分别为5.3%和20.3%，美国方案更有益于发现对病变的检出率，尤其是高危人群更为适用^[12]。

结肠镜检查方面，目前均采用常规全结肠镜检查，并且推荐每隔10厘米四点活检方法进行病变的筛查，但这一方法在临床上不易开展。随着内镜技术的发展，近来多项研究发现采用美兰或靛蓝脂的染色内镜有益于发现IBD相关CRC，结肠不典型增生的发现率比常规结肠镜提高4-5倍，因此目前多项指南建议采用全结肠染色内镜结合可疑部位的定向活检方法对IBD患者进行筛查，以取代常规的结肠镜多点活检的方法。共聚焦内镜与染色内镜结合，对于可疑病变部位检查，可以显著减少活检的部位和标本数。NBI电子染色的方法在IBD筛查方面效果与白光内镜无明显差异。其他影响结肠镜筛查的因素还包括肠道准备的情况、退镜时间、操作者对病变的了解情况等^[13]。

根据IBD患者癌变的病理特点，异型增生样病变或隆起（DALM）是IBD相关CRC的癌前病变，主要包括非腺瘤样DALM和腺瘤样DALM^[14]。由于非腺瘤样DALM的不典型增生多为异质性改变，癌变比例较高，常常发生多源性肿瘤，癌变的比例高达38%-83%，因此建议全结肠切除。而腺瘤样DALM与普通的腺瘤类型，癌变风险低，仅在内镜下息肉切除并定期复查结肠镜即可^[15]。根据内镜技术的提高，建议针对IBD患者，给予结肠镜筛查代替全结肠切除预防CRC的发生^[2]。

反复炎症是IBD相关CRC发生的基础，抗炎症治疗有效可用预防肿瘤的发生。通过病例对照研究发现，通过免疫调节药物控制炎症后可预防肿瘤的发生，与吸烟、PSC和肿瘤家族史相比，炎症是肿瘤发生的独立危险因素^[16]。一项新的研究显示，在动物试验中，通过使用经典的水杨酸类药物（5-ASA），使小鼠不典型增生及腺瘤的发生率明显下降。这对临床上使用5-ASA预防溃疡性结肠炎癌变有重要的指导意义。由于TNF-a单克隆抗体在动物实验中显著的抑制肿瘤发生的作用，近期TNF-a单克隆抗体（类克）也已在临床上用于UC的治疗。相信这些药物在预防炎症导致的肿瘤发生中所发挥的作用会越来越重要^[2,9]。

四、癌变相关机制

IBD的癌变与散发性结肠癌癌变之间最重要的不同是癌变起始因素的不同。IBD是一种慢性炎症性病变，其癌变与病程、炎症严重程度呈正相关。因此IBD的癌变模式为炎症—不典型增生（低度、高度）—癌变。慢性炎症导致肿瘤发生主要与各种炎性因子和氧自由基有关^[17]。这些炎症因子可以导致基因突变、抑制凋亡、刺激血管生成和细胞增殖，同时也可以引起基因甲基化的改变。在散发性结直肠癌发生过程中的染色体不稳定途径和微卫星不稳定途径同样在IBD癌变中占有重要作用，分别占85%和15%，但基因改变有所不同。在IBD相关CRC中p53突变可能成为癌变的早期事件，50%-85%的IBD相关CRC可以检测到P53变异；APC的改变比CRC发生发展中所起的作用要小，主要发生在IBD癌变的晚期，且突变率低于14%，而K-ras突变发生率较低，仅在20%左右。

基因高甲基化也是癌变的重要因素^[18]，包括hMLH1，细胞周期抑制物p16INK4a启动子和p14ARF，发生率分别为46%、100%和33-60%。其中超甲基化hMLH1启动子或缺失另一个错配修复基因 hMSH2 可以导致高微卫星不稳定。近来研究发现通过检测相关基因的甲基化可以提高IBD相关CRC的诊断率，通过检测vimentin、EYA4、BMP3和NDRG4甲基化，发现BMP3和mNDRG4联合检查的特异性为89%，诊断肿瘤的敏感性在100%，不典型增生为80%^[19]。

IBD癌变的主要机制与炎症因子有关，大量研究显示，多种炎症因子，如TNF-a、IL-31、IL-6、IL-23等通过核因子-kB（NF-kB）及相关信号网络通路在IBD的炎症发生及癌变过程中具有重要作用。在各种炎症因子中以TNF-a的作用最为重要，而NF-kB作为一种多向转录调节因子，在炎症和肿瘤之间起到重要的桥梁作用^[20]。近来研究发现，在小鼠IBD癌变模型中，肠道给予NF-kB反义寡核苷酸可以抑制肿瘤的发生；缺乏TNF-1型受体P55（TNFRp55）的小鼠结肠炎症、肿瘤发生率、肿瘤大小较野生型小鼠有明显下降，而给野生型小鼠使用TNF拮抗剂阻断TNF-a的表达，也可以明显抑制肿瘤的发生^[21]。以上这说明炎性因子可能取代APC基因突变，成为IBD癌变的启动因素。

氧化应激在IBD癌变过程中也起着非常重要的作用。炎症过程中，激活的炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞等）会产生高水平的活性氧（reactive oxygen species ROS），包括超氧自由基、羟自由基和过氧化氢等，是导致肿瘤发生的重要物质^[22]。氧自由基可导致DNA、RNA合成异常，蛋白组装和DNA修复异常。引起的严重事件之一是p53突变，从而使p53突变在IBD癌变中成为早期事件。还可以引起MSI、超甲基化。此外，氧自由基还可以激活产生自由基的基因，如一氧化氮合酶、COX-2基因等，使炎症反应和癌变不断进展。动物模型发现敲除ROS基因IEX-1后，可使炎症反应减轻，抑制CRC的发生^[23]。

IBD相关性结肠癌的临床特点、癌变的高危因素以及相关机制与散发性结肠癌有着明显的不同，由于其病例数相对较少，很多方面尚未明确。随着其发生率的明显升高，因开展大规模、多中心人群队列研究，制定有效的积极预防措施，降低肿瘤的发生；同时对其癌变机制的进一步研究将有助于明确肿瘤发生和发展的过程，为临床早期预防以及治疗靶点的选择奠定理论依据。

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