作者：张亚历  南方医院消化科  教授  主任医师  

   患者，男性，59岁，因“间断腹痛、腹泻、便血1月余”入住南方医院消化科。患者于入院前10日无明显诱因出现阵发性腹痛，以脐周为主，伴间断腹泻及排鲜红色血便。于当地医院行肠镜示结肠多发溃疡并出血，予禁食、输血、补液、美沙拉嗪等治疗（具体不详）后病情未见明显好转，为进一步诊治入我院。既往起病前2月曾经因“心肌梗塞”于当地医院行PCI+支架置入术，术后规律服用阿司匹林+氯吡咯雷，本次起病后停药。

入院查体：生命体征平稳，贫血面容，腹部平软，左下腹部轻压痛、无反跳痛。肝、脾肋下未触及，未触及腹部包块。

诊疗经过：入院初查血常规示WBC 9.57G/L；NEU%63.5%；LYM%25.6%；HGB 89g/L。大便镜检脓细胞阳性（++++）、隐血试验阳性（+）。肝肾功能未见特殊异常。HIV（-）CRP11.1mg/L。大便菌群分析示2~3度菌群失调。血细菌、厌氧菌培养阴性。艰难梭菌AB毒素阳性（+）。巨细胞病毒及抗体阴性，结核指标PPD及T-SPOT试验阴性。肠镜示直肠至盲肠多发溃疡，部分有伪膜形成（图1）。病理示结肠慢性炎伴急性活动，局部少许坏死及肉芽组织，免疫组化排除淋巴瘤病变。入院后考虑诊断为NSAID相关溃疡合并艰难梭菌感染，予口服万古霉素（50w iu 4/日）及肠道益生菌、谷胺酰胺等肠粘膜保住剂治疗，经2周治疗患者病情稳定出院。出院后第二日患者再次出现腹泻，解黄色水样便，每日6~7次，伴发热（最高39℃）。再次入住南方医院消化科。查血常规示WBC14.82G/L；NEU%84%。考虑肠道溃疡继发细菌感染，故予以头孢哌酮钠+左氧氟沙星抗感染治疗，并继续口服万古霉素防止二重感染、金双歧纠正肠道菌群紊乱等。治疗效果欠佳，患者仍间断发热，体温最高39℃，排黏液脓血便及新鲜血凝块，每日5－6次，其间出现失血性休克一次，经输血、输液，生命体征平稳后急诊行肠镜检查（图2），发现全结肠多发溃疡较之更重，溃疡分布更广更深大。部分溃疡边缘锐利，深凿呈潜行状，周边炎症反应不明显。多发溃疡边缘少量渗血，予电凝止血，未见明显的溃疡大出血。胶囊内镜示空肠糜烂，回肠下段有浅溃疡伴出血。因患者持续发热，白细胞总数虽然下降但中性粒细胞分类仍高，故升级抗生素为帕尼培南 0.5g VD Bid，但患者便血、发热仍无明显减轻。行全身PET-CT检查示降结肠、乙状结肠及直肠内见沿肠道走行的条状高代谢病灶，考虑为炎症性肠病。盆腔肠系膜间见肿大淋巴结，考虑为淋巴结炎。骨髓穿刺示增生性贫血，外周血单核细胞比例增高，偶见幼粒，AKP积分明显增高，考虑肠道炎症所致出血的可能。超声肠镜检查示溃疡旁结肠粘膜下稍增厚，但分层结构清楚，考虑溃疡符合克罗恩病的特点。故予甲强龙100mg VD 6日后改口服强的松45mg，并加用沙利度胺治疗，患者发热、便血症状曾有一度好转，但一周后仍出现高热、血便。复查肠镜见结肠溃疡较前深大，散在溃疡渗血，仍未见明显的溃疡大出血，行内镜下电凝止血。病理活检示结肠粘膜慢性炎症。胶囊内镜检查发现小肠有多发溃疡并出血。考虑炎症性肠病继发二重感染可能，遂调整用药加用伏立康唑抗真菌治疗3天。但患者反复高热、血便未见好转，并多次出现失血性休克。因考虑患者肠道淋巴瘤可能，超声内镜和病理活检并无肿瘤性病变依据，故再次行PET－CT检查，但结果回报依然考虑肠道非特异性病变。因患者再次反复血便，血压下降，急诊行血管造影排除血管栓塞病变，可疑右半结肠出血病灶，遂转入普外科腹腔镜下行全结肠次全切除及部分回肠切除，回肠造瘘术，外科病理检查提示肠道非特异性炎症。术后3天再次出现造瘘口出血，经肠瘘口行肠镜检查见小肠多发新发溃疡，排除吻合口出血。因再次反复便血，输血、止血效果不佳，考虑溃疡病变肠段切除不够，再次腹腔镜下切除部分回肠。术后2天，患者再发大量便血，并出现失血性休克，最终抢救无效死亡。

综上所述，该患者诊治过程有如下特点：

1.中老年男性，以便血、发热为主要症状，病程3个多月；

2.既往发病前有冠脉支架及抗凝用药史；

3.停药后反复便血，并有菌群失调、艰难梭菌毒素检测阳性；

4.抗艰难梭菌、纠正肠道菌群及肠道营养治疗无效；

5.肠道溃疡多发、呈进展性加重，溃疡周边炎症反应轻；

6.超声内镜提示炎症性肠病，未见明显肿瘤性病变；

7.伴发小肠糜烂、浅溃疡出血；

8.两次PET－CT均提示炎症性肠病，排除肿瘤性病变；

9.多次化验检查排除巨细胞病毒及结核感染；

10.血管造影未见明显血栓性病变；

11.反复肠道出血，经抗感染及反复输血内科保守治疗无效；

12.反复内镜下止血治疗无效；

13.外科手术切除无效。

      患者因发病前并无肠道出血病史，冠脉支架术及抗凝用药后出现消化道出血，入院考虑 NSAID相关溃疡，因有伪膜形成，艰难梭菌毒素检测阳性，故考虑同时继发艰难梭菌感染。但因治疗效果欠佳，肠道溃疡病变进行性加重，伴反复消化道大出血、高热，白细胞明显升高，故加强抗感染及支持对症治疗，效果依然并不明显。其间考虑炎症性肠病、缺血性肠炎、肠道淋巴瘤，但反复病理活检均无明确的诊断依据，各种试验性治疗并无疗效。患者终因抢救治疗无效死亡。综观上述病变特点，该患者肠道溃疡进行性加重诊断明确，最终需要病理学诊断依据明确诊断。

      再次对结肠及回肠切除的外科手术标本反复行病理学检查，结果发现肠组织局部上皮脱失，表面见坏死及炎性渗出，其下见急慢性炎细胞浸润，伴有小血管增生，部分血管壁纤维素样坏死伴大量炎细胞浸润，呈现典型的非特异性炎症改变。但仔细核查发现部分组织局部肌层断裂，有少量异性淋巴样细胞小灶浸润，细胞核大，部分可见核仁。免疫组化示CK（—）、CD20（散在+）、CD3（+）、TIA-1（+）、CD56（+）、Ki-67(+,70%)、CD5(+)、CD4(+)、CD8（+）、CD30（+）。GZB（+）。最后病理确诊：肠病相关性T细胞淋巴瘤。

教训与讨论：

      本例中老年患者，以肠道多发溃疡、便血就诊，因有冠脉支架术及抗凝用药史，理应考虑NSAID相关溃疡，部分老年患者，因有心血管病史，也应考虑缺血性肠病的可能，经停药抗凝药物和对症、支持治疗，理应获得较好的疗效。但该患者肠道溃疡进行性加重，反复便血、高热，与上述疾病的临床特点不符合，因白细胞及分类明显升高，可以合理考虑肠道溃疡合并感染，但经加强抗感染治疗并无明显效果，患者反复高热、并消化道出血，结肠溃疡呈进行性加重，并呈深凿潜行状，周边炎症反应不明显，理应考虑肠道恶性淋巴瘤的可能。但该患者2次PET－CT不提示淋巴瘤线索，超声内镜也无肠壁恶性病变特征，反复活检和外科手术切除肠管病理均仅显示为非特异性炎症，从而造成临床困惑。

      肠病相关性T细胞淋巴瘤（Enteropathy- T cell lymphoma, EATL）是肠上皮细胞内罕见的的恶性肿瘤，占肠道恶性肿瘤比例不足1%。[1] 2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将EATL分为经典型（I型）及单相型（II型）[1]，其中II型在2016年的修正版的WHO淋巴瘤分型中被称为“单相亲上皮型肠T细胞淋巴瘤” （monomorphic epitheliotropic intestinal TCL ，MEITL）[2]。经典型EATL多与顽固性的乳糜泻相关，而II型EATL则多在临床表现为腹痛、肠道溃疡，狭窄及肠穿孔。本例中患者以便血、发热起病。第一次肠镜提示患者为结肠多发溃疡，其中以升结肠为重，回末段未见明显溃疡。PET-CT、超声肠镜等影像学检查并未发现结肠的异常增厚。后胶囊内镜及肠镜均提示溃疡进展至小肠。于内镜下多次取活检行HE染色均提示慢性炎症。因此该类病变并无常见肿瘤占位和肠壁浸润的典型特征，临床表现为肠道炎症性病变为主，极易造成临床误诊。免疫组化是确诊并分型EATL的唯一办法，但因有病理学上表现为非特异性炎症，不易发现典型的病变。I型EATL常表现为中等至大异常分化淋巴细胞浸润管壁全层，表型多为CD3（+）、CD5（-）、CD4（-）、CD8（-）、CD56（-）、TIA（+/-）、GZB（+）、MATK（+）＜40%。并表达T细胞受体TCR-αβ。II型EATL在镜下常表现为中等或偏小的淋巴细胞浸润全层，表型多为CD3（+）、CD5（-）、CD4（-）/CD8（+）、CD30（-）、CD56（+）、CD103（-）、TIA（+/-）、GZB（+）、MATK（+）＞80%。并表达TCR-γδ。但在25%的病例报道中，亦可以见到异常的B淋巴细胞标记的表达，如CD20[3]。本例患者的病理学特点符合EATL II型，但CD5、CD30、CD4均为阳性的原因还有待进一步分析。关于EATL治疗并无特效的治疗方案，目前虽以手术、放化疗等治疗为主，但并无明显疗效，死亡率达80%-84%，生存期往往只有7.1-10个月。

      临床上EATL常易误诊为克罗恩病，但克罗恩病常表现为腹痛、腹泻、不全性肠梗阻，内镜下可见跳跃性的纵行溃疡，对激素和生物治疗敏感。因此，对于有着腹痛、便血、发热，且积极治疗效差的患者，应考虑有淋巴瘤可能。EATL因为其发病率较低，临床表现不典型，依靠病理活检、影像学、血清学检查常难以诊断，临床上对可疑EATL，应强调多点、多次、大片的剥离活检，并提醒病理医生进行详细反复的检查，结合免疫组化进行确诊。

参考文献：

1.Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissue. Lyon:TARC press 2008.

2.Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms.Blood. 2016 May 19;127(20):2375-90.

3.Periklis G Fookas, Laurance de Leval. Recent advance in intestinal lymphomas.Histology.2015;66;112-136.

图1入院时肠镜检查溃疡形态：

入院治疗后肠镜检查溃疡形态：

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