消化在线: 所有的炎症性肠病患者均需要联合治疗吗？
来源：
原文：Does everyone with inflammatory bowel disease need to be treated with combination therapy?（Curr Opin Gastroenterol 2016, 32:000–000）
解读：所有的炎症性肠病患者均需要联合治疗吗？
免疫抑制剂和抗TNF-a抗体的联合治疗已被证实比单用免疫抑制剂或单用抗TNF-a抗体更有效。然而，因免疫抑制剂的单一治疗就能使很多轻中度克罗恩病或溃疡性结肠炎患者维持缓解，因此目前仍被广泛应用。药物浓度的监测证实了在治疗过程中维持适当的血药浓度及抑制对生物制剂的抗体产生的重要性。使用生物制剂时联合使用免疫抑制的主要作用是抑制抗体的产生及维持有效的血药浓度。尽管对于一些新型生物制剂，这方面的证据尚不足，但免疫抑制剂与新型生物制剂的联合应用可能都优于单用生物制剂。目前，新型生物制剂（如黏附分子抗体或者IL-12/IL-23的抗体）大部分都没有和免疫抑制剂联合应用。本文，笔者将讨论联合治疗的渊源以及免疫抑制剂单药治疗的作用。联合治疗是否会全部或部分撤出，或者是否所有的IBD患者均需要联合治疗也将会讨论。
联合治疗的渊源
以英夫利西单抗为首的生物制剂的研究开辟了IBD临床试验的新纪元。这些研究首先证实了英夫利西单抗在诱导及维持缓解中的有效性，第二，入选标准保证了入选的患者均有活动期的炎症（CRP、粪便钙卫蛋白、或者结肠镜证实的活动期的炎症），第三，优化了评判治疗结果的标准，如临床缓解、无激素缓解、黏膜愈合，第四，有对治疗结果的客观的评判，第五，有患者非常关注的治疗结果的评判，如生活质量及手术率。这些研究在方法论上越来越严谨，以至于最近的其他药物的临床试验（如激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）都无法与之相比。
在早期的生物制剂（英夫利西单抗以及阿达木单抗）成功治疗IBD时期，，60-70%的患者都已经接受了免疫抑制剂的治疗（硫唑嘌呤或者甲氨蝶呤），在入选的时候上述治疗已经失败了。这些早期研究提出了生物制剂与免疫抑制剂联合治疗优于单药治疗的观点。直到SONIC研究比较了免疫抑制剂、生物制剂的单药治疗与联合治疗在治疗CD中的有效性。这项研究明确指出联合治疗1年无激素缓解率为46%，英夫利西单抗单药治疗缓解率为35%，硫唑嘌呤单药治疗缓解率为24%。这就使很多人认为中度以上的CD患者，单药治疗是不够的。SUCCESS研究对于中度溃结的研究也支持这一观点。在16周缓解率上，联合治疗优于单药治疗。
联合治疗为何优于TNF-a抗体的单药治疗尚无科学解释，但有一种理论认为免疫抑制剂的治疗减少了对生物制剂的抗体的产生。这样会提高生物制剂的血药浓度，会提高临床疗效。有研究显示，当生物制剂的抗体产生后，给予联合应用免疫抑制剂能够减少抗体的产生，提高血药浓度，恢复机体对生物制剂的敏感性。尽管对于联合治疗的临床试验设计得和阿达木单抗一样严谨，但是疗效仍然和血药浓度显著相关。皮肤科医生曾经考虑过MTX和ustekinamab合用来治疗银屑病。因此，现在的潮流是只要应用生物制剂就推荐联合治疗。但有一个研究显示，对于克罗恩病，英夫利昔单抗和阿达木单抗的联合治疗在维持6个月的缓解率及诱导瘘管的部分或彻底愈合上并不优于单药治疗。因此，应该设计一个更好的随机对照试验来评判在生物制剂开始应用后继续使用免疫抑制剂的疗效，以及在不同的时间点停止免疫抑制剂对于病情的控制率。
既然已经公认对中度活动的CD患者，联合治疗是最优选择，那为何还有争论呢。首先是出于对使用生物制剂的风险的考虑，如后续出现的感染以及恶性肿瘤如皮肤癌和淋巴瘤。因为硫唑嘌呤的单药治疗增加皮肤癌的淋巴瘤的风险，因此一些消化科医生建议用MTX代替硫唑嘌呤。COMMITT研究显示对于中度活动性的激素诱导缓解后用英夫利昔单抗维持治疗1年的CD患者，联合MTX治疗1年后并不优于对照组。但有人认为，用MTX的患者血药浓度高，抗体水平低，因此如果延长观察时间就可以看到MTX组的优越性。
联合治疗的成功是否意味着单药治疗的终结？
Meta分析显示硫唑嘌呤在CD和UC患者中维持缓解的有效性。如上所述，这些临床试验在方法上没有生物制剂的临床试验严谨，但并不能说明他们的结果是不正确的。遗憾的是，SONIC和SUCCESS研究都有设纯的对照组。SONIC研究中，硫唑嘌呤单药治疗的1年的缓解率为24%，是联合治疗的缓解率的一半。但单用硫唑嘌呤的花费比联合治疗要小的多，并且没有生物制剂的风险，以及不需要考虑监测血药浓度的问题。
有研究显示早期应用硫唑嘌呤的患者中，只有1/3的患者需要用生物制剂。并且早期应用硫唑嘌呤对肛周病变有效，在应用硫唑嘌呤之前监测TPMT活性可以减少不良反应的发生。有些病人病情复杂、炎性指标高，合并瘘管形成等，需要联合治疗，但是并不是所有的病人病情都会这么重，大部分病人还是可以用单药维持治疗的。
尽管COMMITT研究并未显示MTX与生物制剂联用1年的优越性，但是MTX确实在中度活动CD患者中有效，尤其是那些用大剂量激素的患者。MTX对UC是否有效还不清楚。MTX的单药治疗对于那些不能负担生物治疗的患者或者惧怕生物制剂远期不良反应的患者是一种选择。
一旦开始单药治疗或者联合治疗，将会持续终身吗？
患者一旦进入长期缓解阶段，患者就会和医生讨论停药的话题。在一项联合治疗的临床观察中，免疫抑制剂的停药在2年内没有病情复发，但是患者血中出现了针对生物制剂的抗体，这就意味着在将来的某个时间点患者可能会丧失对生物制剂的敏感性。在STORI临床试验中，将生物制剂从联合治疗中撤出，一半的病人维持缓解，一半的病人复发。在复发的病人里，重新应用生物制剂，只有一部分可重新获得疗效。因此现在有一些新药问世，Vedolizumab和ustekinemab在很过国家已经用来治疗CD和UC。JAK抑制剂和反式寡核苷酸靶点Smad7是口服制剂，有些已经上市，有的还在研发中。有类似机制的其他试剂还在研发中，已经进入II到III期临床试验，包括老药新用---沙利度胺。这些药物都给未来的治疗提供了新的希望。
我们能否在确立诊断的时候判断患者是否早期即开始联合治疗
这个目标在IBD的治疗中是几乎不可能达到的目标，这就意味着在开始治疗前就预测出哪个患者对哪个治疗有效。如果能达到这一点，就会减少许多不必要的副作用和花费，以及患者对某种治疗无效所带来的致残。因此在确立诊断时今早判断出患者的病情轻重以及发展模式，来选择单药治疗还是联合治疗，将会提高缓解率，减少副作用的发生。
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