消化在线: pH依赖美沙拉秦药物对于活动性CD的诱导缓解
来源：
原文：Investigation of a
High-Dose pH-Dependent-Release Mesalazine on the Induction of Remission in
Active Crohn’s Disease（Drugs R D (2016) 16:35–43 DOI 10.1007/s40268-015-0113-9）
解读：pH依赖美沙拉秦药物对于活动性CD的诱导缓解
这是一项单臂、开放性、小样本量试验。既往无研究表明给予PH依赖-控释型美沙拉嗪4.8g/日对轻至中度活动性CD患者是否有效。该临床试验表明，试验药物对回肠末端至直肠存在粘膜病变的轻至中度活动性CD患者疗效显著。克罗恩病（CD）是一种累及全消化道的炎症性疾病，好发于回肠末端和全结肠，且反复发作，迁延不愈。因该病病因尚不明确，无有效的根治疗法，主要的治疗方式为控制症状的对症治疗。
各个国家CD的治疗方式各不相同，主要取决于该国已经批准的药物以及当地的医疗状况；选择治疗方式时应考虑疾病的活动性以及病变部位。长期以来口服美沙拉嗪用于治疗CD，尽管疗效有限，但该药物的安全性较好。美沙拉嗪在肠道局部发挥作用，当前有许多不同控释剂量的合成药物，病变部位不同，选择的控释剂量不同。当美沙拉嗪到达肠道PH≥7末端回肠时，PH依赖-控释型美沙拉嗪将释放90%的美沙拉嗪，因此当病变在末端回肠及结肠时，该药物可能有效。
欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）指南在关于CD的诊断和治疗中提出“美沙拉嗪在临床上治疗回肠或结肠克罗恩病时并不比安慰剂有效”。为确认PH依赖-控释型美沙拉嗪在CD受试者中的有效性，Suzuki等最近在《Drugs R D》杂志上发表了一篇题为“大剂量pH依赖-控释型美沙拉嗪对活动性克罗恩病的诱导缓解作用”的多中心、单臂、开放研究。
2011年6月至2013年5月期间日本15个医院共同组织的一项多中心、非控制性、开放性标签试验。该试验包括1-3周的筛查时间，12周的治疗时间。研究者观察期间计算出受试者的CD活动性指数（CDAI），符合条件的受试者接受口服试验药物治疗，服药方式为饭后4片，每日3次，持续12周。受试者分别在治疗后第2、4、8、12周到试验地点随访（或中止试验），试验人计算CDAI、进行实验室检查、确认和记录不良事件（AEs）和药物不良反应（ADRs）。
受试者入组标准如下：（1）筛查期CDAI评分≥200且<350；（2）结肠镜（CS）检查提示回肠末端至直肠存在粘膜损害；（3）签署知情同意时年龄在16岁至64岁。
排除标准如下：（1）肠道图像（X线或CS，或CT或超声）显示回肠末端纵形溃疡、鹅卵石征，或小肠邻近部位狭窄；（2）CS未观察到回肠末端；（3）伴有穿孔、瘘、脓肿；（4）合并非CD的结肠炎；（5）筛查前2周内口服美沙拉嗪大于3g/日、口服柳氮磺吡啶大于6g/日，使用过美沙拉嗪或柳氮磺吡啶灌肠或栓剂、糖皮质激素（口服、灌肠、栓剂或静脉注射）、甲硝唑、环丙沙星、左氧氟沙星、静脉高营养、肠内营养（卡路里摄入量≥1200kcal/日）、换药或肠内营养卡路里的摄入量；（6）3周内使用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤；（7）8周以内行血细胞单采法、剖腹产手术或腹腔镜手术；（8）12周以内使用过环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、英夫利昔单抗、阿达木单抗、托珠单抗或依那西普；（9）肠道切除史；（10）对美沙拉嗪或水杨酸药物有超敏反应；（11）伴中度肝病或肾病；（12）严重伴随疾病如消化道出血、血液疾病、心血管疾病或神经精神疾病；（13）接受恶性肿瘤治疗或随访不到5年；（14）怀孕和哺乳期妇女，或备孕妇女；（15）有上述药物服用史（包括Asacol片400mg）。
受试者接受PH依赖-控释型美沙拉嗪治疗，Eudragit-S-覆盖PH依赖-控释型美沙拉嗪，每片含400mg美沙拉嗪。在PH值超过7的回肠末端及结肠释放美沙拉嗪有效性评估包括克罗恩病活动性指数和结肠镜（CS）表现。试验期间每天记录受试者稀便或软便量、腹痛次数和主观感受。受试者到试验点进行筛查和第2、4、8、12周（或中止）时进行随访，根据受试者的记录信息和临床检验，研究者计算出每次随访时受试者的CDAI以及与筛查时相比CDAI的变化。受试者CDAI<150可视为临床缓解，同时研究者需计算临床缓解比例。
筛查时和第12周（或中止）评估行内镜检查的患者的检查结果。研究者比较药物治疗前后受试者内镜表现的变化。对受试者的内镜表现进行整体评估（非局部），将结果分为3类：“改善”、“无变化”和“恶化”。内镜的粘膜图像交至与该试验无关的中心评估员，该评估员以同样的方式评估内镜检查。评估期间该人员对可能影响内镜表现评估的信息都不知情，如研究者的评估，行CS的时间以及行CS时的CDAI。
全分析集中（n=17）结果显示，终点观察时间时CDAI降低67.4；与基线值相比，用药第2周CDAI平均降低49.3，第4周平均降低61.8，第8周平均降低78.3，第12周平均降低101.1。与基线值相比，第2周至第12周CDAI改善显著。AEs和ADRs的发生率分别为94.1%和58.8%。所有不良事件均为药物已知的不良反应，且本研究结果与既往PH依赖-控释型美沙拉嗪安全性研究结果一致。
该研究结果表明，对粘膜病变主要位于回肠末端至直肠的轻至中度活动性CD患者，治疗时持续12周给予高剂量PH依赖-控释型美沙拉嗪4.8g/日有效且安全。应用美沙拉嗪治疗CD时需考虑美沙拉嗪的剂型和炎性病变部位。
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