粪菌移植（Fecalmicrobiota transplantation, FMT）作为重建肠道菌群的手段，可有效治疗复发性难辨索状芽孢杆菌感染（Clostridiumdifficile infection, CDI），亦被用于其他多种菌群紊乱相关性疾病的治疗研究。本文重点对2015年至今FMT治疗IBD的国内外进展进行全面综述，并对其未来发展趋势进行展望。

1、FMT适应证研究进展

 截止日期2016年3月16日，共注册（www.clinicaltrials.gov）110项FMT临床试验，其中72%（79/110）在近3年注册，呈逐年增加趋势，2015年新开展40项，为历年最高，2016年截至目前已新开展11项。主要涉及FMT治疗CDI、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、肠易激综合症（irritable bowel syndrome，IBS）、肝硬化、肝衰竭、脂肪肝、肝性脑病、胰腺炎、胆管炎以及肥胖、营养与代谢等数十种疾病，其中以FMT治疗CDI（49项）和IBD（38项）为主，两者占总项目数的79%，FMT与肝病的研究是第三大研究热点，有10项与肝病相关，其他领域的研究目前相对较少。

2、FMT治疗IBD的研究进展

        2015年，Gastroenterology杂志发表2项FMT治疗UC的随机对照临床研究。其中，加拿大Moayyedi^[1]等报道FMT可诱导UC患者达到24%的临床缓解，显著高于对照组的5%。而Rossen等^[2]则报道30.4%的异体FMT缓解率和20.0%的自体FMT缓解率，无统计学意义。两项研究在实验设计、对照组选择、供体选择、FMT治疗流程等方法学上的差异，可能是导致临床疗效差别的主要原因^[3]。在中国，FMT治疗UC的研究也有相关报道。任荣荣等^[4]报道经内镜下十二指肠或结肠途径给7例UC患者进行FMT治疗，所有患者都表现出临床症状的改善，但长期疗效仍需观察。韦瑶等^[5]报道FMT治疗9例UC患者，其中66.7%的患者达到临床缓解。

        激素依赖型IBD的治疗移植是临床挑战。单次FMT治疗IBD的疗效不佳。本课题组对激素依赖型溃结患者提出了粪菌移植升阶治疗方案(Step-up FMT strategy)^{[6, 7]}，57.1 %（8/14）的激素依赖型UC患者可获得临床改善，并脱离激素依赖状态，最长有效维持时间已经随访达到18个月不复发。该治疗策略的提出为激素依赖型IBD患者增加了一种治疗选择。Kellermayer^[8]等则报道连续的FMT灌肠治疗可诱导3名免疫制剂依赖的儿童UC患者的临床改善，并脱离免疫制剂的治疗。而Damman等^[9]人则认为通过单次结肠镜下FMT治疗UC的价值有限。Suskind等^[10]通过鼻胃管FMT（2、6、12周）治疗4名儿童UC，结果未显示出明显临床改善，但未发生严重不良事件。

 2015年报道2项FMT治疗CD的小样本临床观察性研究^{10, 11]}。一项为本课题组^[10]报道的30例经消化道单次FMT治疗难治性CD的临床观察性研究，一个月的有效率和缓解率分别达到86.7%和76.7%，最长有效维持时间达15个月以上。来自美国的Suskind等^[11]最近报道经鼻胃管对9例CD患者进行多次FMT，治疗后2周，77.8%（7/9）的患者达到临床缓解，5名患者在治疗后12周无需额外的药物治疗。这2项研究均提示FMT对CD有治疗价值。

 2016年5月，美国DDW也有关于FMT治疗IBD的研究，最重要的一项报道时来自澳大利亚的随机、对照、双盲多中心研究，研究通过多次灌肠治疗范围超过直肠的溃疡性结肠炎，结果结果显示：一共纳入94例，未发现严重不良事件；第8周评估时，临床评分54%有临床显效（安慰剂组为23%， p<0.05），其中，44%达到临床缓解（安慰剂组为20%， p<0.05）；第8周评估时，37%达到内镜下改善（安慰剂组为10%， p<0.05），其中，17%达到内镜下缓解（安慰剂组为8%， p<0.05）。该研究显示，FMT的疗效是肯定的。

3、FMT的方法学研究进展

 FMT的方法学流程涉及供体筛选、粪菌制备、新鲜或冻存、输入途径、治疗频次等步骤。

供体筛查：“谁是最好的供体？”是重要问题。严格的供体筛查标准是临床疗效和安全性的保证。2015年澳大利亚Paramsothy等按照他们供体筛查标准^[12]对116例潜在供体进行筛查，结果仅10%（12/116）合格。

粪菌制备：尽管目前主流的粪菌制备方法依然较传统，包括粗滤法、粗滤加离心富集法。在中国，借助于智能粪菌分离系统（GenFMTer）^[13]的微滤加离心富集法已在多家医院应用，该系统可以有效节省粪菌制备时间，减少厌氧菌在体外的暴露时间，提高制备效率和菌群质量。粪便菌群以厌氧菌为主，普拉梭菌作为肠道主要共生菌之一（约占健康人菌群的6%），据报道普拉梭菌在暴氧环境中2分钟之内死亡^[14]，提示粪便菌群在空气中的暴露时间延长将增加细菌死亡。有效缩短粪菌的氧气暴露时间，是保证菌群质量的重要因素，推进粪菌的自动、快速、有效制备是发展趋势。

输入途径：目前主要的粪菌输入途径分为上消化道、中消化道、下消化道三种途径。上消化道途径主要指口服粪菌胶囊，中消化道途径包括通过鼻肠管、内镜钳道孔、经皮内镜胃造瘘空肠管，下消化道途径包括结肠镜、灌肠、结肠造瘘口、经内镜肠道植管术（transendoscopicenteral tubing,TET) ^[15]等。每种途径各有其优缺点，应根据患者不同情况，选择不同的输入途径。

4、粪菌库的发展

自2012年底世界上首个非营利性粪菌库（Openbiome）在美国建立，FMT治疗体系便开启了从单纯的医院服务向中心库模式的转变。2014年2月，英国Taymount Clinic建立粪菌库并提供FMT治疗。2016年美国加利福尼亚又建立了第二个粪菌库Advancing Bio（www.advancingbio.org）。2016年荷兰也建立粪菌银行（Netherlands Donor Feces Bank，NDFB）为FMT提供粪菌来源。

在中国，南京医科大学第二附属医院于2012年建立粪菌库，用于院内治疗，2015年9月由南京医科大学第二附属医院和西京医院等多家医院联合发起的“中华粪菌库（www.fmtbank.org）” ^[7]正式成立，有别于其他粪菌库，该库是由南京、西安、广州、重庆、厦门等多中心库组成的开放性平台，旨在为全国有FMT需求，且不适合转诊的医院或医学中心提供紧急粪菌救援。依据我们此前的研究，冻存状态的粪菌对IBD的治疗疗效低于新鲜状态，国外同行业也有类似发现，建议尽量避免用粪菌库冻存粪菌治疗IBD。因此本文不继续深入讨论粪菌库。

总结

粪菌的供体选择、粪菌冻存状态等因素不影响FMT对CDI的临床疗效，但是，FMT治疗IBD则显示出明显的状态、供体相关性，供体菌群的多样性对会影响FMT对IBD的疗效，该现象提示，IBD的治疗对粪菌的要求更高，FMT治疗感染性和非感染性因素所致的肠道菌群紊乱是属于同一治疗方案的不同作用机制，但是具体的分子生物学机制尚不明确，需要进一步的研究证实。总之，FMT治疗IBD的研究在2015-2016年间有明显进展，还有待多中心随机对照研究，将提供更为可靠的临床证据。

 参考文献

1.  Moayyedi P, Surette MG, Kim PT, Libertucci J, Wolfe M, Onischi C, et al: Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients With Active Ulcerative Colitis in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology 2015; 149:102-109 e106

2. Rossen NG, Fuentes S, van der Spek MJ, Tijssen JG, Hartman JH, Duflou A, et al: Findings From a Randomized Controlled Trial of Fecal Transplantation for Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2015; 149:110-118.e114

3. Cui B, Xu F,Zhang F: Methodology, Not Concept of Fecal Microbiota Transplantation, Affects Clinical Findings. Gastroenterology 2016; 150:285-286

4. 任荣荣, 孙刚, 杨云生, 彭丽华, 张修礼, 王淑芳, et al: 粪微生态移植治疗溃疡性结肠炎的初步研究. 中华内科杂志 2015; 54:411-415

5. 瑶韦, 龚剑锋, 朱维铭, 郭栋, 顾立立,李宁: 粪便菌群移植治疗溃疡性结肠炎9例临床分析. 中国实用外科杂志 2014; 34:970-973

6. Cui B, Li P, Xu L, Zhao Y, Wang H, Peng Z, et al: Step-up fecal microbiota transplantation strategy: a pilot study for steroid-dependent ulcerative colitis. Journal of translational medicine 2015; 13:298

7. Cui B, Li P, Xu L, Peng Z, Xiang J, He Z, et al: Step-up fecal microbiota transplantation (FMT) strategy. Gut microbes 2016; 7:Epub ahead of print

8. Kellermayer R, Nagy-Szakal D, Harris RA, Luna RA, Pitashny M, Schady D, et al: Serial Fecal Microbiota Transplantation Alters Mucosal Gene Expression in Pediatric Ulcerative Colitis. The American journal of gastroenterology 2015; 110:604-606

9. Damman CJ, Brittnacher MJ, Westerhoff M, Hayden HS, Radey M, Hager KR, et al: Low Level Engraftment and Improvement following a Single Colonoscopic Administration of Fecal Microbiota to Patients with Ulcerative Colitis. PloS one 2015; 10:e0133925

10. Suskind DL, Singh N, Nielson H,Wahbeh G: Fecal microbial transplant via nasogastric tube for active pediatric ulcerative colitis. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition 2015; 60:27-29

11. Kao D, Hotte N, Gillevet P,Madsen K: Fecal microbiota transplantation inducing remission in Crohn's colitis and the associated changes in fecal microbial profile. J Clin Gastroenterol 2014; 48:625-628

12. Paramsothy S, Borody TJ, Lin E, Finlayson S, Walsh AJ, Samuel D, et al: Donor Recruitment for Fecal Microbiota Transplantation. Inflammatory bowel diseases 2015; 21:1600-1606

13. Cui B, Feng Q, Wang H, Wang M, Peng Z, Li P, et al: Fecal microbiota transplantation through mid-gut for refractory Crohn's disease: safety, feasibility, and efficacy trial results. Journal of gastroenterology and hepatology 2015; 30:51-58

14. Ulluwishewa D, Anderson RC, Young W, McNabb WC, van Baarlen P, Moughan PJ, et al: Live Faecalibacterium prausnitzii in an apical anaerobic model of the intestinal epithelial barrier. Cellular microbiology 2015; 17:226-240

15. Peng Z, Xiang J, He Z, Zhang T, Xu L, Cui B, Li P, Huang G, Ji G, Nie Y, et al. Colonic transendoscopic enteral tubing: A novel delivering way for fecal microbiota transplantation. Endoscopy International Open 2016; In press

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