消化在线: 溃疡性结肠炎维持缓解期5氨基水杨酸的减量时机
来源：
原文：Timing for dose-down of 5-ASA depends on mucosal status with ulcerative colitis
解读：2016年2月Scandinavian Journal of Gastroenterology在线发表了一篇题为“根据粘膜状态决定溃疡性结肠炎5氨基水杨酸减量时机”的论著，探讨了有关溃疡性结肠炎（UC）患者维持缓解状态时5氨基水杨酸是否应该减量以及减量的时机。
UC作为一种慢性结肠非特异性疾病，以血便、腹泻和腹痛为主要临床表现，其病程主要特点之一就是反复发作，发作期和缓解期周而复始。目前尚无药物能够完全根治此病，治疗的主要目标除了诱导病情缓解之外，维持缓解、防止复发也是临床医生面临的难题。5氨基水杨酸（ASA）是UC诱导和维持缓解的一线治疗方案，目前国内外指南推荐维持缓解疗程为3年或更长。已有研究表明，高剂量的ASA可以提高临床和内镜的诱导缓解率，因此临床上，通常会在初始应用高剂量ASA进行诱导缓解，但对于维持缓解期，高剂量ASA可能导致患者依从性下降以及昂贵的医疗费用，药物减量可能解决这些问题，然而，药物减量的时机，以及低剂量药物是否会增加病情复发风险仍缺乏相关研究。
本篇论著作者来自日本Dokkyo医科大学和日本红十字Ashikaga医院，他们回顾性分析了过去7年内两家医院的UC患者，选取应用ASA已维持临床缓解至少1年的患者入组（共203人），平均随访时间为136.3±99.5天。根据在随访期间是否ASA减量将患者分为两组：未减量组163人，减量组40人。患者均接受了结肠镜检查，采用Mayo内镜下评分评估是否达到内镜下愈合（EH）：评分为0或1分者视为EH，进而分析ASA剂量减少以及患者是否达到EH对病情复发的影响。采用Kaplan-Meier和log-rank检验绘制生存曲线对不同组之间的患者维持临床缓解率进行比较。
研究结果显示，（1）ASA未减量组的维持临床缓解率显著高于减量组（p<0.001）（图1）；（2）所有入组患者中，174人达到了EH（Mayo内镜评分0或1），40人未达到EH，达到EH患者维持临床缓解率显著高于未达到EH组（p=0.02），进一步分析显示在达到EH的患者中，ASA未减量组（n=138）维持缓解率高于减量组（n=36）（p=0.042），而对于未减量组患者中，达到EH与未达到EH二者的维持缓解率无显著性差异（p=0.245）；（3）对于达到EH的患者，根据Mayo评分为0或1分为两组，评分为0的患者维持缓解率显著高于评分为1（p=0.007），而评分为0的患者中，ASA未减量组与减量组的维持缓解率无显著性差异（p=0.111）（图2）。
图1 ASA减量组与未减量组持续临床缓解率比较
该研究结果对于UC维持缓解治疗过程中，选择何时ASA减量具有一定的提示意义。根据结果显示，维持缓解期的UC患者ASA减量复发率要高于未减量者，提示不能仅根据临床缓解而决定ASA减量。
图2 Mayo内镜下评分0/1以及ASA减量/未减量患者持续临床缓解率的比较（MES：Mayo内镜下评分）
近年来粘膜愈合在UC治疗中的地位日益受到重视，粘膜愈合可能减少复发和住院率。粘膜愈合的定义是所有可见肠粘膜节段脆性、出血、坏死和溃疡都消失，其具体评价需要借助内镜诊断，因此可以认为内镜愈合等同于粘膜愈合。大多数研究将Mayo内镜下评分作为衡量内镜愈合的标准，0-1分被认为是达到了粘膜愈合标准。本研究也采用了Mayo评分0或1分作为内镜愈合（EH）的标准，结果显示：未达到EH而减量的4例患者全部出现了复发，提示在临床缓解的患者中，如果未达到EH，ASA就不应减量。同时，本研究发现，达到EH的患者中，未减量组的维持缓解率仍高于减量组，提示即使达到了粘膜愈合，仍不推荐ASA减量。此外，在未减量组患者中，无论达到EH与否，维持缓解率均无差异，提示在临床缓解的UC患者中，即使未达到粘膜愈合，维持ASA剂量（而不减量）也可能有助于减少复发。作者对于Mayo内镜评分为0或1分的患者进行了进一步的分层分析，结果显示0分患者ASA减量与否对维持缓解率无影响，也就是提示在内镜评分达到0分时，可以考虑ASA减量。
本研究设计较为严谨，随访时间充足，样本量也足够大，研究结果较为可信，但仍存在一定不足。首先，这是一项单中心回顾性研究，其结果需要谨慎分析，并需要更多前瞻性研究加以证实；其次，本研究没有提及所纳入病例在活动期时的疾病严重程度，以及患者诱导缓解的用药方式（例如是否使用了糖皮质激素或生物制剂），而这些情况对于疾病复发与否均存在较大影响，因此虽然作者在进行分组分析时，比较了ASA减量与未减量组之间的患者在年龄、性别、病程、随访时间、病变范围以及是否合并使用免疫抑制剂方面均无差异，但研究结果仍可能因为两组在疾病活动程度或诱导缓解方式上的差异而存在偏倚；第三，文章并没有详细描述ASA减量组的剂量具体如何减量，对临床的指导意义有限；第四，研究中采用的ASA包含了多种剂型（包括不同的释放方式以及不同的给药途径），增加了研究偏倚可能。
综上所述，这篇研究提示了对于应用ASA进行维持治疗的临床缓解期UC患者，维持同等剂量ASA比减少剂量更可能获得持续的临床缓解，因此推荐在临床上尽可能维持ASA的剂量不变，而不是减少剂量。如果必须减少ASA的剂量，最好患者的Mayo内镜评分达到0分。未来需要更多前瞻性研究加以证实本研究结果，同时需要更多评估UC缓解期患者复发风险因素的分析，以期制定出更为经济有效地维持UC患者临床缓解的治疗策略，减少病情复发。
（北京大学人民医院 消化内科 陈宁）
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