克罗恩病术后口服硫唑嘌呤和美沙拉嗪预防复发的应用价值
　　克罗恩病 (Crohn’s disease, CD) 是一种特发慢性胃肠道炎症性疾病，多累及小肠和结肠。其病程迁延复杂，常出现穿孔、梗阻、肠瘘、脓肿等并发症，50%以上病人需外科手术干预。然而，手术治疗并不能根治 CD，且术后复发率较高。人群研究显示，CD 术后的 10 年复发率高达 2/3 以上[1]。因此 寻找CD 术后合适的复发干预手段及药物预防，成为当前临床研究的重点 硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）和美沙拉嗪（mesalazine, 5 ASA）是目前 CD 病人术后使用较多的药物，本研究回顾性分析两者在预防 CD 术后复发中的应用价值。
资料与方法
一 研究对象
　　2010 年 3 月至 2012 年 12 月间，上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科收治的 72 例 CD 术后病人 其中 31 例术后口服 AZA 治疗，36 例口服5-ASA 治疗 另有 5 例采用英夫利昔生物制剂治疗 鉴于采用生物制剂治疗的病人较少，本研究仅纳入 AZA 组和 5-ASA 组的病人。
二 治疗及随访
　　AZA 组按上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科此前治疗经验[2]，每天口服 AZA，以 25.0 mg为起始剂量 每 2 周进行临床随访，并复查血常规、肝肾功能。对无明显不良反应病人，每 1～2 周递增12.5～25.0 mg，直至出现不耐受。不耐受的标准为白细胞下降 (＜3.0×109/L）、肝功能异常以及明显的脱发、恶心、乏力等症状，对于不耐受病人采取适当减量和对症处理。5 ASA 组接受 5 ASA 口服治疗，治疗剂量为 3 g/d，对于不耐受者亦采取适当减量和对症处理。
　　术后对所有病人进行随访，前 6 个月内每月随访 1 次，其后每 3 个月随访 1 次，同时检测病人血常规、 生化指标、C 反应蛋白 (C reaction protein,CRP)、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）及 CD 活动指数（Crohn s disease activity index，CDAI）等。术后病人每年进行 1 次内镜检查，对于累及回肠病变者，采用双气囊小肠镜随访。
三、疗效评价
　　术后复发包括内镜复发、临床复发及术后复发。CD 病人复发的自然病程通常为先发生内镜复发，其后出现临床复发，少部分临床复发药物控制不佳者需手术治疗。内镜复发定义为，内镜证实肠壁溃疡伴有或不伴其他病变。Rutgeerts 内镜评分≥i2[3]。临床复发即症状复发，定义为出现临床症状包括明显腹痛、腹泻、出现肛周病变、腹部包块，以及发热、消瘦、贫血、关节疼痛、虹膜炎等肠外病变以致 CDAI＞150 或升高＞70，同时有内镜或手术证实的病变，若病人仅有腹泻不视为临床复发。术后复发是指因 CD 本身的病变致严重的肠瘘、狭窄或腹腔脓肿等而需行肠切除手术。
四 统计学处理
　　采用 SPSS 13.0 统计软件分析 计量资料符合或近似正态分布采用 χ ? ±s描述 偏态分布则采用中位数进行描述 计量资料的比较采用独立样本t检验 计数资料的比较采用 χ2
检验， P＜0 05 为差异有统计学意义。
结 果
一 一般资料
　　本研究共 67 例病人，其中男 38 例，女 29 例。两组病人的临床资料见表 1， 在年龄、性别、CD 病程时间、 疾病部位、 疾病类型等方面均无统计学差异。 67 例病人中， 有 6 例（AZA 组和 5 ASA 组各 3例）术前曾接受过英夫利昔治疗。
二 临床随访和疗效评价
　　至 2014 年 4 月， 67 例病人经过中位期 26（15～48）个月的随访，随访率为 100%。 其中 AZA 组中 2例分别在使用 AZA 　2 个月和 3 个月时因出现严重骨髓抑制而停药， 恢复后改用生物制剂英夫利昔治疗， 不纳入研究， 故为 29 例进入疗效评价， 平均用药剂量为（1.35+0.21）mg/kg。
　　经内镜复查证实，65 例病人中 24 例复发。其中 5 ASA 组复发率达 50.0%（18/36）高于 AZA 组的 20.7%（6/29）。AZA 组与 5-ASA 组的内镜复发率差异有统计学意义(
χ2=4.733, P=0.020)。
　　22 例病人临床复发 AZA 组 29 例病人中 6 例（20.7%）临床复发 5 ASA 组 36 例病人中 16 例（44.4%）临床复发。两组临床复发率差异无统计学意义(χ2=3.056, P =0.065)。
　　有 8 例病人因手术复发而接受手术治疗。其中5 ASA 组为 6 例（16.7%），AZA 组为 2 例（6.9%）两组手术复发率差异无统计学意义 (χ2=0.660, P =0.282)。
三 药物治疗安全性评价
　　36 例 5-ASA 组病人中 4 例（11.1%）出现不良反应 其中 3 例白细胞降低， 1 例肝功能异常， 对症治疗后症状缓解。 31 例 AZA 病人中 2 例（6.5%）因出现严重骨髓抑制而停药，另有 9 例出现白细胞降低，4 例肝功能异常。 AZA 组不良反应发生率达48.4% 明显高于 5-ASA 组 (χ2=9.631 P =0.001)。
讨 论
　　手术治疗可切除 CD 病变严重的肠段，但其邻近肠段仍可出现炎症或复发。早期研究表明 90%病人术后 1 年内出现内镜复发。 近 50%的病人需行 2 次以上手术治疗， 欧美学者在研究 CD 术后早期复发高危因素的同时， 研究预防性药物治疗的价值。早前的糖皮质激素布地奈德和 IL-10[4]治疗对CD 术后复发的预防效果不佳。其后开展了口服益生菌预防术后复发的多项研究，但荟萃分析结果并未证实明确的疗效[5]。
　　5-ASA 和免疫抑制剂 AZA 是目前推荐使用的预防性药物[6]。此前一项纳入 23 项随机对照研究的系统分析结果表明，与安慰剂相比，口服 5-ASA 可降低 CD 术后临床复发风险[相对危险(RR) =0.76，内镜复发：RR=0.50]。与安慰剂相比 AZA 和 6-巯基嘌呤亦能明显降低 CD 术后复发（临床复发：RR =0.59，内镜复发 =0.64）[7]。本项回顾性研究发现在 26 个月的中位随访时间内， AZA 组较 5-ASA 组病人的内镜复发率更低，与 Reinisch 等[8]的前瞻性多中心研究结果相似，这可能与 AZA 有助于促进 CD黏膜愈合有关[9]。AZA 组在临床复发率和手术复发率亦低于，5-ASA 组 虽然可能因病例数不足而未发现统计学差异 但值得注意的是 与 5-ASA 相比，口服 AZA 治疗的不良反应更多。 意大利的一项前瞻性研究比较两者在预防 CD 术后复发的疗效及安全性中 接受 AZA 的 22%病人因药物不良反应而退出研究 [10]。虽然本研究 AZA 组病人平均剂量为1.35 mg/kg， 明显低于欧美病人用药剂量 （2 mg/kg），但仍有 2 例 （6.5% 2/31） 因无法耐受而改用其他治疗。
　　近年来 生物制剂的应用极大丰富了 CD 的治疗选择。 肿瘤坏死因子单克隆抗体英夫利昔和阿达木单抗在 CD 治疗中均被证实有迅速诱导并长期维持黏膜愈合的作用[11,12]。新近开展的几项研究亦表明生物制剂在 CD 术后预防复发的作用优于 5-ASA 和 AZA[13,14]。但昂贵的治疗费用限制了其在国内的应用。
　　通过本项回顾性研究 笔者发现 AZA 在 CD 术后预防复发的疗效优于 5 ASA， 但 5-ASA 安全性更高。本研究的不足是：回顾性研究，病人入组未随机化，纳入病例较少，随访时间较短，未对目前新治疗如生物制剂进行评价。 因此， 在我国开展大规模的多中心 前瞻性随机对照研究 并通过客观的卫生经济学评价 将有助于预防 CD 术后复发治疗的优化方案。
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