钟捷: 英夫利昔治疗溃疡性结肠炎临床疗效
来源：
英夫利昔治疗溃疡性结肠炎临床疗效的荟萃分析
夏璐，王正廷，李晓露，冯燕君，程吉华，戴欣，刘慧黎，钟捷
溃疡性结肠炎(ulcerative colotis，UC)是一种局限于结肠黏膜层及黏膜下层的慢性非特异性炎症性疾病，严重影响患者生活质量并有一定癌变率。西方国家UC发病率较稳定，最高可达19／10万人口。近年来随着生活方式的变化，我国发病率有逐年升高的趋势。
欧美的多中心研究显示规律的IFX治疗可有效地
维持病情缓解，促进肠黏膜溃疡愈合及瘘管闭合，降低IBD患者住院时间、手术切除率和复发率，尤其是活动性、中至重度、伴有瘘管形成或糖皮质激素治疗无效者。根据美国FDA关于IFX的报道，IFX主要适用于慢性难治性的UC。，它可以减少上述患者的临床症状和体征，诱导和维持缓解，一定程度上可以减少激素的用量或完全停用激素治疗。
但目前对于UC的临床研究仍较少，一些问题包括最佳疗程、最佳剂量的确定，以及药物长期使用的疗效和安全性、合并用药的指征、预测疗效等均无充分依据。本论文旨在通过对IFX治疗UC的疗效及安全性进行荟萃分析，为临床实践提供证据，为今后UC的药物治疗提出更合理的方案。
1资料与方法
1．1 文献检索计算机检索Medtine(1980年1月一2010年1月)、Embase(1980年1月一2010年1月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(1990年第1季度一2010年第1季度)、万方数据库及中之科技期刊数据库。
主题词或关键词：randomized controlled trial、ulcer—ative colitis和infliximab；随机对照试验、溃疡性结肠炎、英夫利昔单抗。
我们还手工检索了(截止2010年1月)相关会议论文集如欧洲胃肠病学周会、DDW，并查找相关的参考文献。
1．2研究对象 (1)纳入标准：①目的为研究IFX治疗UC疗效及安全性的文献。②设计类型为随机对照研究。研究起始时，队列内人群为确诊UC。③纳入试验的语种限制为中文及英文。
(2)排除标准：①试验前1～2周内接受过其他生物学疗法治疗。②伴有其他胃肠道疾病患者(如溃疡、肿瘤等器质性病变)。③伴有全身性疾病，如心肌炎、糖尿病、自身免疫性疾病等。④已知对IFX过敏者。⑤哺乳期或妊娠期妇女。
1．3 结果判断指标 本研究采用Rutgeerts推荐的临床活动指数 (clinical activity index，CAI)。治疗评估中，凡是CAI下降50％，认为治疗有效。IFX的安全性通过药物不良反应进行评价。
1．4治疗分组 以治疗时间长短分组，治疗时间<8周者，纳入短期治疗组；治疗时间≥8周者，纳入长期治疗组。以IFX治疗剂量分为IFX 5 mg／kg组和10 mg／kg组。
1．5数据提取在检索收集到的文献由2名评价员独立评价，如出现分歧，由第三研究者决策。按照统一的资料提取表格提取患者一般资料、干预措施、疗效判定指标、研究结果等资料。研究的质量评价采用Co—chrane协作网推荐的方法(Simple approaches)，包括以下主要内容：(1)随机方法；(2)分配方案隐藏的情况；(3)是否采用盲法；(4)是否描述退出及失访的发生。
1．6统计学分析 采用RevMan 4．2软件，计数资料以95％CI表示，按意向性分析(ITT)计算优势比(OR)。以χ2检验评估文献异质性，临界值设为0.1。研究间不存在异质性时，选用固定效应模型；反之，则选用随机效应模型，并以漏斗图检测发表偏倚，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2．1检索结果共检索到IFX治疗UC相关文献316篇，经阅读摘要后排除非随机对照试验280篇、重复6篇和不符合纳入标准的4篇，符合标准的有26篇。仔细阅读该26篇文献原文，研究设计、实施过程不合理的又排除18篇，最终仅纳入7篇文献，共有7个RCT，包括860例病例。所有纳入文献的基本特征见表1。
2．2治疗结果及不良反应的分析结果
2．2．1 IFX治疗UC的疗效：短期疗效：4项RCTs、782例UC纳入分析IFX的短期疗效，其中515例为治疗组，267例为对照组，结果显示差异有统计学意义，IFX治疗UC的短期疗效要好于安慰剂组[RR=1．96，95％CI(1.63～2.36)，P<0．00001](见图1)。长期疗效：3项RCTs，773例UC纳入IFX的长期疗效研究，508例为治疗组，265例为对照组，结果显示IFX治疗UC的长期疗效要好于安慰剂组[RR=2.27，95％CI(1.80～2.86)，P<0.00001]，差异有统计学意义(见图2)。
2．2．2 不同剂量IFX治疗效果：4项RCTs比较了IFX不同剂量的短期疗效，其中IFX 5 mg亚组共纳入4项RCTs，共535例UC，IFX 10 mg亚组则纳入3项RCTs，共492例UC，结果显示不同剂量的IFX短期疗效均优于安慰剂[RR=1.98，95％CI(1.63～2.40)，P<0.00001；RR=1.97，95％CI(1.61～2.41)，P<0.00001]，差异有统计学意义(见图3)。有3项RCTs研究比较IFX不同剂量的长期疗效，其中IFX 5 mg亚组及10 mg亚组各纳入3项RCTs，共531例UC，分析结果显示两组不同剂量IFX长期疗效均优于安慰剂 [ RR=2．03．95％CI(1．58～2．60)；RR=2．26，95％CI(1.77～2．87) ] (见图4)。
2．3 IFX不良反应4项RCTs报道比较了IFX与安慰剂不良反应发生率，主要为皮疹、输液反应、过敏反应、感染等，分析结果显示IFX与安慰剂的不良反应发生率相似 [ RR=1.08，95％CI(1.00～1.61)，P=0.05 ] (见图5)。
2．4发表偏倚 本研究对IFX治疗uc的临床试验的“漏斗图”进行分析，图形显示存在一定的不对称性，存在一定的发表偏倚(见图6～8)。
3讨论
IFX是一种人TNF—α的嵌合型(人-鼠)单克隆抗体，通过与巨噬细胞和T细胞表面表达的TNF-α高亲合力结合，并激活抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)和补体依赖性细胞毒作用(CDCC)，促进这些细胞的破坏；也可通过溶解TNF-α，抑制TNF—α与其他受体的相互作用，从而发挥药理作用。
自从1993年Derkx等首次报道1例传统治疗无效的CD患者经IFX治疗后达到临床完全缓解以来，在各种临床试验中IFX被证实能诱导中重度、活动性、激素抵抗性IBD缓解，重复注射能维持缓解。研究证实IFX可降低UC患者肠黏膜中TNF-α和IFN-γ mRNA的表达，黏膜修复(mucosal healing，MH)者淋巴细胞和巨噬细胞的活性明显下降。应用IFX治疗UC的临床试验显示，对于传统药物治疗失败的难治性中重度UC，IFX可以使患者避免结肠切除，不良反应与安慰剂相同。Seow等研究证实，UC患者血清IFX含量越高，其预后、黏膜修复及癌变发生率均低。也有研究认为IFX对部分UC症状和生活质量无改善；其治疗费用昂贵，可能出现的严重副作用、长期治疗疗效有限等也受到研究人员重视。因此，IFX治疗UC的确切疗效及其安全性都是值得思考和研究的问题。
本研究共收集7个(共计860例患者)RCT研究文献，荟萃分析显示IFX可以改善UC患者临床症状，不同程度地减轻全身症状，降低UC的活动指数，提高生活质量。IFX治疗随着时间增加病人病情缓解率逐渐提高，因此建议治疗UC时，采用长期维持治疗方案。本研究证明了IFX在治疗UC时，多数患者在短时间可产生临床反应，但有研究发现2周后IFX治疗组和安慰剂组患者临床反应无显著差异(13％ vs. 5％)，但该研究样本量小，不足以说明差异有统计学意义。目前IFX治疗UC的推荐剂量是5 mg／kg，研究发现，两种剂量的CAI改变在第8周是相似的，30周以后，5 mg／kg和10 mg／kg都比安慰剂更有效，RR值基本相似。因此可以说明，用IFX治疗UC时，理想的剂量是5 mg／kg。
另有研究发现，应用IFX时，类固醇激素抵抗比类固醇激素依赖患者更能达到较好的效果，这表明，可能分泌更高水平TNF的患者对治疗反应更好。但由于样本较小，故所得结论有很大的局限性。此外，年龄也可能影响IFX对UC的疗效：有研究发现儿童比成人对IFX的反应可能更好；另一项研究发现IFX治疗疗效在高年龄和低年龄组相似，也有研究认为儿童短期疗效好，而成人长期疗效好，值得进一步研究。
国内也有一些试验评估了单用IFX后的疗效。江学良对发现激素抵抗型UC患者IFX治疗8周后，13例患者完全缓解8例，有效4例，认为IFX可诱导和维持UC临床缓解。也有学者对比了IFX 5 mg／kg治疗CD和UC，发现两者效果无明显差异，都具有较好的近期和远期疗效。
现有证据证明IFX用于治疗UC时有确切的疗效，可以诱导UC的临床缓解及维持，有利于肠道黏膜修复。而对于传统药物治疗失败的难治性中重度UC，IFX可以使患者减少结肠切除率，提高生活质量。IFX不良反应轻微，治疗相对安全。由于符合标准的临床试验数量较少，样本量偏小，缺乏更多的大样本多中心研究，对本荟萃分析的强度有一定影响。
胃肠病学和肝病学杂志2012年7月第21卷第7期