炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是慢性非特异性肠道炎症疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，其发病机制可能由感染、遗传等因素作用于易感人群，使肠道免疫系统反应紊乱导致肠道炎症病变与结构破坏。IBD的传统治疗药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制药等，其中氨基水杨酸制剂为治疗轻、中型IBD的首选药物，应用广泛。
　　20世纪40年代Nana Svartz将一抗生素(磺胺吡啶)与5一氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid。5-ASA)结合成水杨酸柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfa．pyridine，SASP)，观察到其在治疗类风湿关节炎、发挥抗菌(当时认为系链球菌感染而致关节炎)与抗炎作用的同时，合并的结肠炎也得到改善。从而开始用于IBD的治疗。1977年Hanauer等明确了5-ASA为SASP治疗IBD的主要有效成分，5-ASA与SASP疗效相当，无磺胺所致的不良反应，从而开发出5-ASA新制剂。5-ASA需直接作用于肠黏膜的局部病变部位，但单纯5-ASA口服。在小肠上段能被迅速吸收。无法抵达回肠末端或结肠炎症部位。因此历年来不断研究5-ASA的输送系统、开发
　　不同制剂，以避免5-ASA在近段胃肠道被吸收：①采用高分子化合物(如树脂或半透过性的乙烯纤维素微粒)包裹5-ASA。即5-ASA被膜药，具有定位释放功能。②采用5-ASA以偶氮键等结合，也即各种氨基水杨酸前药制剂，在结肠细菌偶氮降解酶作用下裂解偶氮键，释放5-ASA，SASP也属此类。
1 氨基水杨酸前药制剂
1．1 柳氮磺胺吡啶(SASP)
1．1．1  SASP药理学SASP用于治疗IBD已有60余年的历史，是一分子5-ASA与一分子磺胺吡啶以偶氮键相结合的化合物，口服后在上消化道一般保持完整，抵达结肠后，连接水杨酸与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮键还原酶　　(azoreductase)作用下分裂，释放出的磺胺吡啶大多数在结肠被吸收，进入肝内被乙酰化(吸收快慢受遗传因素决定，缓慢者更易发生不良反应)后。以游离磺胺、乙酰化、羟化或葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿排出。释出的5-ASA为SASP的主要有效成分，大部分(约80％)仍留在结肠，发挥黏膜抗炎作用。其主要作用机制是抑制炎症免疫反应、抗菌，以及抑制白三烯、白细胞介素-1等炎症介质的释放。
1．1．2  SASP临床应用 活动期4～6g?d-1，分4次口服，用药至临床症状和内镜下黏膜炎症缓解后改为2g?d-1，维持疗程l～3年。对停药后易复发者，可选用合适剂量作长期维持治疗。SASP对UC的疗效较好，也可用于对结肠CD和回结肠复合型CD的治疗。但剂量须加大；对单纯回肠CD较差。
　　临床荟萃分析研究表明，SASP用作CD的维持缓解治疗和预防CD术后复发时，并不优于安慰剂，故不应推荐为维持缓解治疗的药物。Nikfar等采用荟萃分析研究1966--2008年间20个随机安慰剂对照试验，与美沙拉嗪和奥沙拉嗪比较，SASP在症状的改善率、疾病复发率、不良反应发生率、因不良反应撤药率方面均无显著性差异；与巴柳氮相比，总体症状改善率无显著差异、但因不良反应撤药率显著降低。该研究者认为SASP在治疗UC时疗效和耐受性方面与美沙拉嗪、奥沙拉嗪无显著差别；因不良反应而退出研究的比例还低于巴柳氮，故SASP因价廉应作为UC的首选治疗，如患者不能耐受再选择应用单纯5-ASA制剂。
1．1．3 　不良反应 SASP不良反应的发生率为10％～45％。SASP所致不良反应包括剂量相关性及非剂量相关性两类，常发生在用药起始的8～12w。在口服剂量＞49?d－１，绝大多数不良反应与磺胺吡啶成分的乙酰体表型有关。表现为恶心、呕吐、厌食、消化不良、头痛、网织红细胞增多、精子减少等。还可发生皮疹、肝肾毒性、支气管痉挛、白细胞减少、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、周围神经病变等。肝毒性及神经毒性的反应少见。骨髓抑制、溶血性贫血及巨幼细胞性贫血、可逆性男性不育症等，均与磺胺吡啶成分有关。当剂量减少到2～3g?d-1时，不良反应可得到改善。
1．2奥沙拉嗪(olsalazine，OLZ)
1．2．1 奥沙拉嗪药理学 为2分子5-ASA通过偶氮键连接而成，制成双水杨酸盐(disalicylate)化合物，国内称奥柳氮。这种前药的优点是采用了无磺胺吡啶毒性的载体，其活性取决于肠内细菌偶氮键还原酶活性。研究证明该药仅有2％被小肠吸收，98％由结肠细菌偶氮键还原酶水解，而提供2分子5-ASA，用药剂量为SASP的一半。作用于结肠黏膜，抑制前列腺素合成，抑制炎症介质白三烯的形成，降低肠壁细胞膜的通透性，减轻肠黏膜水肿，而发挥抗炎作用。OLZ和SASP均可显著改善葡聚糖硫酸钠诱导的实验性结肠炎小鼠的肠炎症状。临床研究则表明，OLZ用药后在40％～80％的患者有效，并一般在2～4w内发挥疗效。不能耐受SASP者中的80％患者，一般可耐受奥柳氮或美沙拉嗪。但OLZ治疗活动性UC的疗效尚未最后肯定，因为可能发生与剂量相关的腹泻反应。
1．2．2奥沙拉嗪临床应用 OLZ与巴柳氮在小肠均无明显吸收，但奥柳氮具有独特的刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)的作用，使肠内液体负荷增加，而可能有软化粪便甚至腹泻的作用。因此，开始时宜从小剂量开始，一般以2g?d-1为限。维持剂量为1g?d-1。Singer等研究报道260例UC患者，20％为全结肠炎，48％左半结肠炎，32％为直肠炎或直乙状结肠炎，86％的患者处于活动期，奥沙拉嗪治疗6w和6个月缓解率分别为42％和91％，73％的患者进食时服用奥沙拉嗪，不良反应发生率低，无严重不良反应事件。作者认为奥沙拉嗪治疗
　　可快速缓解UC急性期症状，对于维持缓解也很有效，患者耐受性好。
1．2．3奥沙拉嗪不良反应   新的5-ASA制剂应用安全，其中奥沙拉嗪或美沙拉嗪所致的不良反应发生率与安慰剂相似；其不良反应如恶心、发热、头晕、头痛、腹痛、皮疹等与SASP类似，但多较轻和能被逆转。极少数严重的不良反应可有肺炎、心包炎、贫血、胰腺炎、肾毒性等，但偶氮键类制剂则似乎不发生肾毒性，因为偶氮键类制剂5-ASA吸收率低。
　　奥沙拉嗪刺激小肠重碳酸盐分泌增加，一般情况下，正常结肠能适应回肠液体负荷的增加，但在广泛或活动性结肠炎患者则可能发生腹泻。据报道，＞15％患者使用奥沙拉嗪后发生腹泻，仅约6％患者在应用奥沙拉嗪维持疗法中因腹泻而停药。采用餐间服药或逐步提高剂量的方法可能减轻症状。但活动性UC，尤其是广泛性结肠炎患者一般不适宜应用该药，因为奥沙拉嗪刺激小肠重碳酸盐分泌可能使广泛活动性结肠炎患者发生腹泻，加重疾病本身的腹泻，影响患者的依从性。
1．3 巴柳氮(balsalazide)
1．3．1 作用机制  巴柳氮 (巴沙拉嗪，国外商品名eolazide，国内贝乐司为巴柳氮钠片)也是5-ASA的一种偶氮键性新前体药物，它是由5-ASA和一个非活性载体4一氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸(4-aminobenzoyl-beta-alanine，4-ABA)通过偶氮键连接而成，巴柳氮口服给药后原形药物可一直到达结肠，在结肠处经细菌酶的作用使偶氮键断裂，释放5-ASA而产生抗炎作用。巴柳氮二钠盐二水合物(BX661 A)对中性粒细胞趋化性具有抑制作用，5-ASA是BX661A治疗作用的活性部分。
1．3．2 临床应用 巴柳氮起效时间在个体之间有一定差异，一般在数日内发挥临床作用。一个随机双盲试验比较巴柳氮和5-ASA对101例UC患者的有效性和安全性。分别用巴柳氮6.75g?d-1或5-ASA 2.4g?d-1治疗4、8和12w后，症状改善率分别为70％和51％、78％和45％、88％和57％。症状完全缓解率分别为38％和12％、54％和22％、62％和37％。而且起效更快(10d对25d，P=0.004)。巴柳氮组的不良反应发生率比5-ASA组低。结果说明巴柳氮治疗急性UC比5-ASA更安全有效。尤其对左半结肠炎、夜间腹泻明显者更有一定优势。
　　对UC患者的长期治疗。在控制症状、改善乙状结肠镜检查的表象和组织学外观方面。巴柳氮与SASP疗效相似，但巴柳氮的耐受性明显优于SASP，70％不耐受SASP的患者可耐受巴柳氮。Wiggins等系统分析PubMed发表的有关巴柳氮的文献，发现巴柳氮6．7g?d-1在诱导UC症状缓解方面显著优于安慰剂，其安全性与其他口服5-ASA无差异。在轻、中度UC中巴柳氮症状缓解率比美沙拉嗪更高而且起效更快。Tursi的荟萃分析亦发现在诱导症状缓解方面快于美沙拉嗪，但在预防复发与美沙拉嗪无显著性差异，而且吃更多的药片可能影响患者依从性。这种制剂可用于不能耐受美沙拉嗪者，治疗花费也比美沙拉嗪低。
1．4试验阶段的制剂
　　近年来合成的L-赖氨酸5-ASA、牛磺酸5-ASA，能显著改善实验性结肠炎，另外牛磺酸似乎还能在5-ASA基础上叠加抗炎作用，可能通过增强5-ASA抑制IL-1B介导的NF—κB活化的机制。5-ASA与鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸结合后，能在结肠内释放5-ASA；血小板活化因子(PAF)拮抗药UD-12715通过二氮键与5-ASA相连，除了发挥载体稳定作用，还能通过拮抗PAF作用(减少白细胞浸润、髓过氧化物酶活性等)增加药物的抗炎效果；壳聚糖作为载体也能使药物在结肠特异性释放。其他合成的特定性前体药物还有：葡聚糖5-ASA酯，5-ASA甘氨酸盐。5-ASA谷氨酸盐等。其中5-ASA谷氨酸盐(5-ASA-Glu)可以不依赖于微生物的偶氮键还原酶或肠道适宜pH的作用而释放5-ASA，5-ASA-Glu组比SASP组更有效地降低PGE2(31％)和TXB2(25％)。以上研究结果说明，这些制剂可能是比较有前途的治疗IBD的药物。
2   5-ASA被膜制剂
2.1 药理机制
　　通过包膜使5-ASA得到“保护”，以延缓或控制其在肠内释放；目前主要被膜制剂：①pH依赖性缓释／树脂包被制剂：如安萨可(Asacol)为丙烯酸树脂包被5-ASA复合物美沙拉嗪的片剂，在药物到达末端回肠和结肠时，pH呈碱性，被膜溶解，释放出5-ASA，起到定位释放作用。其他如莎尔福(Salofalk)、艾迪莎(Etiasa)和Mesren同属此类。②时间依赖性缓释被膜制剂：由于被膜作用，当药物在消化道内前行时，随着时间推移不断释放出活性ASA成分，如颇得斯安(Pentasa)。颇得斯安由美沙拉嗪掺入到乙基纤维素微颗粒中制成，乙基纤维素作为一种半透膜，在药物前行过程中，美沙拉嗪逐渐在小肠和结肠内不断释放5-ASA。服药后60min可从小肠检测到溶解的Pentasa，280min时可在结肠检测到，4h后血中乙酰化美沙拉嗪到达高峰。目前颇得斯安的配方设计为50％ 5-ASA释放入小肠，其余部分在结肠。以丙烯酯为主的树脂，即所谓的eudragit，也可用来延缓5-ASA释放。安萨可是利用eudragit-s(在pH为7.0时溶解)来包裹活性药物．使5-ASA能抵达结肠(研究表明在末段回肠即已开始释放5-ASA，但大部分5-ASA可进入结肠)。由于肠道传递时间及肠内pH的差异，其全身可利用性个体间并不一致，为15％～30％。而商品名为莎尔福者，为利用eudragit－L包裹的制剂。在肠内pH为5.0～6.0时释放核心药物，比安萨可略早。更近段的释放，可导致更近段的吸收与尿中排出(口服剂量的22％～50％)。同时利用eudragit-s与-L包裹的美沙拉嗪，即“艾迪莎”的制剂系控制两种多聚体的配比，可准确控制5-ASA的释放部位。至于剂型方面，颗粒性相对于片剂可以更广泛地分布于肠管，扩大美沙拉嗪与病变的接触面，更好地发挥局部治疗作用。
2．2  临床应用
　　上述美沙拉嗪制剂在急性期和维持缓解期UC的作用都是明确的。由于“控制性”释放，保证了5-ASA在结肠内的均匀分配。因此，临床研究证明颇得斯安对广泛性或左半结肠UC的疗效相似。颇得斯安通过幽门后就开始释放，因而推荐在近端小肠CD中使用。2004年美国荟萃分析研究表明颇得斯安(4g?d-1)对降低CD活动指数(CDAI)明显优于安慰剂。其他5-ASA制剂总体上也可使45％～55％患者的CDAI降低(<150分)。新近的一项荟萃分析研究则认为，在活动性CD诱导缓解方面，低剂量(1～2g?d-1)和高剂量(3～4g?d-1)美沙拉嗪效果与安慰剂相比均无显著差异。而在维持缓解方面，目前循证医学不支持美沙拉嗪在CD维持缓解中的作用。
2．3 不良反应
　　如胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki样综合征及结肠炎等，可能均为水杨酸成分所致的罕见并发症。但其所致的不良反应发生率少于SASP的一半，美沙拉嗪的优势也主要在于其比SASP有更大的耐受性，而并非是有更大的疗效。某些过去认为系由磺胺所致的变态反应，包括严重的结肠炎，也可能由美沙拉嗪引起。患者如因服用SASP致结肠炎加重，或发生胰腺炎、肝炎与肺炎，也不宜再应用美沙拉嗪。此外美沙拉嗪可能发生应用SASP时不常见的并发症：肾毒性反应有剂量依赖性，实验动物接受5-ASA后，肾毒性可能发生在相当于人体应用＞4.0g剂量的情况下。人类应用4.0～4.8g?d-1控释或缓释性美沙拉嗪时，肾毒性反应罕见。
2．4 新剂型MMX美沙拉嗪
　　MMX美沙拉嚎(SPD476，美国商品名为LiaIda；欧洲商品名为Mezaant)，是一种新型、1日给药1次的高浓度(每片1.2g)美沙拉嗪制剂，其利用MMX技术使活性药物在整个结肠释放。MMX包含亲脂和亲水性辅药，外覆抗胃酸、pH依赖包膜。　　　Kamm等在一项双盲多中心对照试验中，观察MMX美沙拉嗪活动期UC的治疗作用，以安萨可做对比，研究纳入343例有轻、中度活动期UC患者，分别给予MMX美沙拉嗪2.4g?d-1或4.8g?d-1，qd；安萨可2.4g?d-1，分3次给药；给予安慰剂，治疗8周，结果显示接受MMX美沙拉嗪2.4g?d-1(40．5％；P=0.01)和4.8g?d-1(41．2％；P=0.007)治疗的患者临床缓解和内镜改善率显著高于安慰剂组(22.1％)，而安萨可组(32.6％；P=0.124)与安慰剂无显著性差异，1日1次的MMX美沙拉嗪治疗方便有效且耐受良好。另一项研究则显示，在8w内服用美沙拉嗪未获得临床缓解的UC患者，继续口服高剂量MMX美沙拉嗪8w后还是可以达到临床和内镜缓解，从而避免激素或免疫抑制剂等升级治疗。
3   5-ASA局部用制剂
3．1 泡沫剂及灌肠剂
　　不同制剂形式决定了5-ASA在近段移行的范围。泡沫剂及灌肠剂可到达脾曲，取决于用药剂量及近段炎症程度。有报道，颇得斯安口服(4g?d-1)与灌肠剂(1g?d-1)联合治疗范围广泛的轻、中度UC的疗效优于单用口服的疗效。肛栓剂：用于直肠病变，直肠局部浓度高，可直接发挥抗炎作用。对于远端结肠的缓解率高达76％，优于口服5-ASA(46％)。
　　综上所述，与5-ASA缓释制剂美沙拉嗪相比，偶氮键前药在小肠吸收少，增加进入结肠浓度的特点，全身系统作用少。对于氨基水杨酸制剂的选择主要还是基于病变部位、患者的耐受性以及疗效／费用比分析等。
次仁央宗  徐晓蓉  刘占举