刘占举: 抗TNF单抗治疗炎症性肠病
来源：
研究简介：
欧洲一项多中心研究表明，在接受抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）单抗治疗的炎症性肠病（IBD）患者中，约5%新发银屑病样皮肤损害；吸烟为形成上述皮肤损害的主要危险因素。论文发表于《消化道》4月刊（相关文献：Gut 2013）。
此项研究纳入434例接受抗TNFα单抗治疗的IBD患者，21例（4.8%）患者出现银屑病样皮肤损害，其中克罗恩病（CD）19例，溃疡性结肠炎（UC）2例。9例出现有严重皮肤炎症损伤的CD患者停止使用抗TNF单抗治疗，改用抗IL-12/IL-23p40单抗（优特克单抗，ustekinumab，45mg，分别于第0、4周皮下注射）治疗，第16周时发现皮肤损伤得到有效控制，有效率为100%。
进一步分析发现，白细胞介素（IL）17A/IL-22分泌型Th17细胞、干扰素（IFN）γ分泌型Th1细胞和IFN-α表达细胞浸润为皮肤病变的组织学特征。基因学分析发现，皮肤病变与IL-23R基因rs11209026和rs7530511位点变异有密切关系。
专家点评：抗TNF单抗治疗IBD出现银屑病样皮肤改变的机制和治疗
炎症性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是发生在胃肠道原因不明的慢性复发性炎症性疾病。目前研究发现，肠黏膜组织内免疫应答系统对肠腔内细菌抗原的异常免疫应答，是引起肠黏膜组织炎症损伤的重要原因，参与了IBD的病理生理发生过程。基于近年来对IBD发病机制的深入研究以及生物技术在临床上的转化应用，对IBD患者的临床治疗有了革命性的进步，生物制剂给IBD患者治疗带来了新曙光。
目前在欧美临床上对IBD患者使用的生物制剂包括抗TNF单抗[英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）、赛妥珠单抗（certolizumab）、戈利木单抗（golimumab）]，抗整合素α4b7单抗，抗IL-12/IL-23p40单抗等，临床应用显示有良好的疗效。然而在国内临床上，针对IBD患者使用的生物制剂仅有infliximab，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准使用于活动期CD患者，合并有瘘管及其他自身免疫性疾病（类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病）。自2007年在国内临床上使用以来，显示其可以诱导CD患者病情缓解，尤其对早期、病程短，无肠道狭窄和穿孔者效果更好，促使瘘管闭合，预防手术后复发，维持临床症状缓解。
但在使用抗TNF单抗治疗过程中，常出现不同程度的并发症，主要包括系统或局部感染、输液/过敏反应、抗抗体、系统性红斑狼疮、银屑病样皮肤症状改变、淋巴瘤及中枢神经系统脱髓鞘疾病等。这些副作用的发病机制和原因仍不清楚，目前临床上对这些副作用的诊断、治疗、以及预防也没有规范化的指南。
近期，《Gut》报道了一项研究显示，434例白种人IBD患者接受infliximab和adalimumab治疗后，21例（4.8%）患者出现银屑病样皮肤症状改变，吸烟、体质指数（BMI）升高、病程短是抗TNF单抗治疗过程中诱发上述皮肤损伤症状的高危因素。
当前对抗TNF单抗治疗过程中诱发类似银屑病样皮肤改变的发病机制、原因、诱导因素及临床治疗等知之甚少。既往研究发现，在银屑病皮肤炎症组织内有大量激活的淋巴细胞浸润，促炎症细胞因子（如TNF、IFN-α、IL-12、IL-23、IL-17A）表达显著升高，这些免疫病理学特征确实与抗TNF单抗治疗存在矛盾。还有研究发现，在银屑病炎症皮肤组织内浆细胞样树突状细胞（pDC）浸润增多，而TNF-α可以抑制pDC分泌IFN-α。但亦有研究发现，抗TNF单抗治疗可以上调皮肤组织内IFN-α水平，从而诱导银屑病样皮肤损伤；抗TNF单抗治疗还可以促使CXCR3阳性淋巴细胞在皮肤组织内移动、归巢和浸润，加重皮肤炎症反应。
本研究给我们提供的重要信息在于，IBD患者在接受抗TNF单抗治疗过程中应密切观察各种副作用的出现，基因型分析（如IL-23R基因多态性）对预测银屑病样皮肤症状改变非常重要，抗IL-12/IL-23p40单抗可有效控制皮肤炎症损伤。
近年，生物制剂（如infliximab）在国内临床上也开始应用于IBD患者的治疗，并显示了良好的疗效，但感染、输液/皮肤过敏反应等副作用也有报道。因此，我们在临床上应更加密切观察这类药物不良反应，选择最佳的适应证，同时应高度重视IBD发病机制的研究，基因学和免疫学发病机制的探索正是国内的薄弱环节，这也是我们所有医疗同仁们正在努力的方向。
专家观点
“这是在IBD患者中开展的抗TNF单抗诱导银屑病的首个前瞻性研究，并得出了上述损害的发生率（约5%），因此可将其作为抗TNF单抗治疗的一个相关副作用。吸烟则为形成上述皮肤损害的主要危险因素。同时，我们首次发现，此类患者对抗IL-12/IL-23抗体（ustekinumab）有着非常高的治疗反应。”
――论文通讯作者、德国路德维希·马克西米利安大学 布朗（Brand）博士
“在接受抗TNF单抗药物治疗的IBD患者中，可矛盾性地出现其他免疫介导炎性疾病（IMID）。该研究发现，62%的患者通过局部治疗得以改善。
对于治疗无效者，将infliximab调整为adalimumab未能显著改善皮肤病损，改用ustekinumab则改善患者症状。因此，对于局部治疗无效且仍须继续治疗克罗恩病的患者，调整为ustekinumab是一种有效的治疗方法。”
――同期述评共同作者瑞士伯尔尼大学医院 尼斯（Niess）博士、意大利马尼塔斯临床和研究中心 达纳斯（Danese）博士
“本研究给我们提供的重要信息在于IBD患者在接受抗TNF单抗治疗过程中应密切观察各种副作用的出现，基因型分析（如IL-23R基因多态性）对预测银屑病样皮肤症状改变非常重要，抗IL-12/IL-23p40单抗可有效控制皮肤炎症损伤。”
――国内点评专家、同济大学附属第十人民医院消化内科刘占举教授