王化虹: 炎症性肠病发病的影响因素分析
来源：
北京大学第一医院 董锦沛 王化虹
原文
Influence of
environmental factors in the development of inflammatory bowel diseases.
World J
Gastrointest Pharmacol Ther. 2016 Feb 6;7(1):112-25. doi:
10.4292/wjgpt.v7.i1.112.
解读
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种以慢性复发性炎症为特点的消化道疾病。IBD是一种多因素疾病，有遗传倾向的个体在环境的刺激下诱发错误的免疫应答，而导致发病。
流行病学、临床和实验室观察到的数据表明环境对于IBD的发生、发展起到十分重要的作用。家系研究发现IBD一级亲属的发病率增加。同卵双胎患克罗恩病的发生率在20—50%，但是在相同环境长大的异卵双胎，发生率不到10%，说明基因在疾病发生过程中的存在作用。IBD低发生率人群移民到高发生率地区后，疾病发生风险增加，尤其是子一代，说明环境对于疾病发生过程中存在作用。本文就IBD发病的影响因素进行解读（图1）。
图1 炎症性肠病发病影响因素示意图
一、吸烟
吸烟是IBD最重要的和明确的环境危险因素，但是具体机制尚不明确。研究发现戒烟可以显著改变肠道菌群的组成，增加菌群的种类。大量研究表明吸烟是CD的一种致病物，但是对UC能起到保护作用，并且存在剂量依赖关系。吸烟可降低UC的发病风险，降低UC病人的复发、住院、使用激素和结肠切除的发生率。同样的，戒烟可增加UC发病的风险，并使疾病转归恶化。吸烟对于不同性别的UC病人影响不同，获益的大部分都是男病人。
相反，与不吸烟者相比，吸烟可以使CD的发病风险翻倍，增加CD复发、形成肠腔狭窄或瘘管等并发症、使用大剂量激素以及手术的风险，对女性的影响更大。meta分析表明吸烟可以使CD病人复发的风险翻倍，使术后复发的风险增加2.5倍。戒烟是CD缓解病情的方法之一，戒烟6个月可以降低未来12-18个月内CD的复发率。关于被动吸烟的数据不多，有数据表明被动吸烟的CD病人使用免疫抑制剂和英夫利昔单抗的次数更多。因此，吸二手烟可能和主动吸烟效果相似。此外，出生前暴露于吸烟环境中也可能和CD发病有关系。
二、阑尾切除
阑尾切除对于CD和UC的影响似乎不同。大部分研究表明阑尾切除和UC呈负相关，提示阑尾切除可能能够改善疾病病程、降低结肠切术的必要，但是最近我国一项研究表明二者之间并没有明显的相关性。
有研究发现儿童和青少年时期罹患阑尾炎可以降低UC的发病风险，但是成人阶段并不能防止UC发病。此外，一项在瑞典和丹麦进行的基于人群的队列研究发现阑尾切除术可以使UC发病下降26%和13%。但是，有人认为是阑尾炎而不是阑尾切除起到了对UC的保护作用。一项meta分析发现阑尾切除术后第一年CD发病风险增加，但是五年以后这种影响就不再明显。
三、药物
许多研究指出长期大量使用非甾体抗炎药增加UC和CD发病风险和导致疾病复发。一项基于欧洲人群的研究发现，服用阿司匹林使CD发病风险增加了6倍，妇女和儿童发病风险更高。1980年以来，许多研究就发现避孕药和IBD之间存在相关性。最近一项研究证实口服避孕药和CD以及有吸烟史的女性UC病人之间存在很大的相关性。此外，早期使用抗生素和儿童IBD之间存在剂量依赖关系，发生CD的风险高于UC，而且在出生后第一年使用抗生素更可能发生IBD。
四、饮食
高脂、高糖、低纤维饮食可增加IBD的发病率。多项研究表明摄入动物蛋白可增加CD发病风险，但有研究表明蛋类和奶类除外。研究发现较多摄入水果蔬菜和高纤维食物等可以降低CD发病风险，但是这种保护作用可能取决于纤维的来源：来自水果蔬菜的膳食纤维可以降低CD发病风险，但是来自谷物和麸皮的非水溶性纤维并没有相同的作用。
早在1976年，Maritini等人就报道CD病人摄入过多的糖类和细粮。目前多项研究发现细粮、汽水、软饮料、巧克力、糕点与IBD的发生有关系。较多摄入米饭和面食可以轻度增加UC发病风险，但是土豆可以降低UC发病风险。高脂饮食加重慢性UC患者的炎性症状。摄入长链ω-6多不饱和脂肪酸，尤其是亚油酸和花生四烯酸，可以使UC的发病风险增加2倍和4倍，但是ω-3多不饱和脂肪酸表现出对IBD的保护作用。
此外，母乳喂养、较大的家庭规模、家庭饲养宠物、一些微生物（例如幽门螺杆菌）和寄生虫等也可以降低IBD发病风险，而卫生条件的改善增加IBD发生风险，鸟结核分枝杆菌可能是IBD的一种致病物。
五、微生物
西方化饮食和滥用药物（例如抗生素）可以改变肠道菌群，影响肠道保护性菌群和致病菌群的比例。IBD病人肠道细菌多样性减少，表现为厚壁菌门和拟杆菌门细菌的减少，目前已知后者可以产生丁酸盐和醋酸盐等短链脂肪酸代谢产物而发挥抗炎作用。IBD病人肠道菌群不稳定，甚至在缓解期也是如此。
IBD病人中检测出高水平肠杆菌科，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌，提示可能起到促进肠道炎症的作用。此外，研究发现UC病人肠道梭菌属菌群高于正常人。值得一提的是，来源于人的含梭菌属的灌肠液可以诱导小鼠结肠粘膜损伤，提示梭菌属可能对IBD的炎症状态产生影响。
六、维生素D
许多文献证实维生素D在IBD的发病机制和治疗过程均有十分重要的作用。维生素D在固有免疫和体液免疫方面起到很重要的作用，并且可以影响自体吞噬，参与IBD的发病机制。一些研究表明很高比例的IBD病人存在维生素D缺乏，而大量补充维生素D可以降低IBD发病风险。
血浆中增加1ng/ml 25-OH-D3可以使CD的相对风险下降6%，每天多摄入100IU维生素D可以使UC的相对风险下降10%。一项纳入3217名IBD病人的大型研究发现血浆低水平25-OH-D3会增加IBD病人的手术和住院风险。紫外线低强度地区病人的住院率和疾病活动度更高，原因尚不明确，但很可能和维生素D相关。此外，有研究发现在春季出生可能增加IBD发病风险，机制可能与接受到的紫外线强度和孕期维生素D是否充足相关。
七、空气污染
生活环境中高浓度SO2使年轻人更易罹患UC，高浓度NO2更易罹患CD，这种关联呈剂量和年龄依赖关系。IBD病人住院率和空气中总污染物含量相关，每增加一种污染物，住院率增加40%。
八、其他因素
重金属也可以引起炎症性疾病，包括IBD。摄入水银可引起多种消化道症状和疾病，包括腹痛、溃疡、血便和IBD。
一些研究发现生活压力、焦虑、抑郁和精神疾病可增加IBD发病风险，还有研究发现焦虑和抑郁能够增加CD疾病活动度，增加手术风险。一项包括704名病人的研究表明应激是预测疾病复发风险的独立因素。使用抗焦虑抑郁药物是否能获得一个更加良性的病程，目前数据较少，研究结果也存在矛盾，但是可以提高生活质量，尤其是对UC病人。此外，运动和失眠对于IBD的发病也有一定影响，前者起保护作用，后者可加重病情。
结语：IBD发病和活动度受多因素影响，阐明这些因素和IBD病理生理机制的关系，并尽可能的避免不利的因素对于预防和治疗能起到很大作用。
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