一、冠心病和CKD有共同的病理学基础

    1. 内皮功能紊乱。RUROPA基础研究对健康人群和冠心病患者的内皮细胞进行培养，在培养过程中发现，冠心病患者的内皮细胞氧化合成能力明显降低，凋亡明显增加。这提示，冠心病患者首先出现的问题是内皮功能异常。此外，健康人群和冠心病患者的血管内皮功能明显不一样，正是这种不同最终导致动脉粥样硬化的发生、发展。而肾脏和全身血管密切相关，肾脏微血管病变也表现出内皮功能的紊乱。一些肾小球入球、出球病变及肾间质纤维的改变都可能由内皮功能不良引起，而在局部RAS的激活下导致肾脏疾病的进展。微量白蛋白尿（MAU）和冠心病患者的相关性分析显示，随着MAU尿蛋白／肌酐比值的增大，冠心病评分上升。提示无论是糖尿病或非糖尿病患者，MAU的产生与冠心病动脉粥样硬化程度间呈正相关。

    2. 交感神经机制。交感神经来源于中枢，中枢的传出神经可以作用在血管、心脏及肾脏。肾脏交感神经激活后，RAS活性增加，水钠潴留，肾血流下降，肾功能恶化。肾脏的交感神经又作为传入神经，促进中枢神经兴奋，使心肌收缩力加强、心率增快、血管损伤以及动脉粥样硬化的发生、发展进一步加重。所以，交感神经是衔接心、肾的重要环节，而血压的增高又会促进这种恶性循环的进展。据研究观察，慢性肾病和终末性肾病患者肾脏局部的交感神经兴奋性改变明显高于正常，这将促进肾脏病变和心脏病变的进展。由上可知，肾脏疾病及心血管疾病间发病机制密切相关，有共同的血流动力学基础。心肾之间通过氧化应激的变化、RAS的激活、炎症反应，逐渐使血管发生损伤，导致心肾功能逐渐恶化。因此，综合考虑心肾疾病非常重要。

二、心脏与肾脏不同的结构和血流动力学特征

    心脏是一个肌性器官，其血管和微循环与肾脏间存在显著差异。在钠钙超负荷时，心室壁张力增大，引起摄氧下降、心肌血流降低和血管损伤，最后使缺血加重、恶化。心肌的血流动力学决定了这个过程，对氧的需求非常重要。而肾脏是个膜性器官，由肾小管、肾小球组成，平滑肌细胞非常少，主要为内皮细胞和间质细胞。肾小球内压力的改变与肾脏的损害有直接关系，入球小动脉和出球小动脉之间的平衡、肾脏内部结构的病变是导致肾脏疾病发展的基础。因此，不同器官的血流动力学需求也不同。

三、冠心病和CKD的降压要求

    有效降压对肾脏功能可以起到很好的保护作用。由于肾脏的血流动力学特征，平均动脉压越高，对肾脏功能的损伤亦越严重。

    由于肾脏和心脏的血管结构等不同，对于器官灌注的血流需求也有所不同，所以降压目标也不同。《中国高血压防治指南》提出一个总的目标（表1）：对于高血压伴慢性肾病的患者或伴冠心病的患者，目标血压应＜130／80 mm Hg。在总的降压目标下，对于不能耐受的冠心病患者，舒张压（DBP）不能＜60 mm Hg。说明冠心病患者主要依赖于DBP的灌注，舒张压过低会导致冠脉不良。但是对慢性肾病、糖尿病患者并没有提出特殊要求。

    一项关于血脂的TNT研究，其试验对象均为冠心病患者。结果显示，如果患者DBP＜60 mm Hg，心血管事件发生率增加。因此，指南对于高血压伴有缺血性心脏病的患者，提出的降压目标为＜130／80 mm Hg，降压速度要慢，DBP不能＜60 mm Hg，见表2。

    糖尿病患者的血压在什么水平会发生冠心病事件呢？分三种情况：第一是收缩压（SBP）在110～129 mm Hg，把＜129 mm Hg作为相对风险之一，则＜110 mm Hg风险增加77%，说明糖尿病患者SBP＜110 mm Hg明显增加了风险。第二是SBP为130～139 mm Hg，把＞130 mm Hg作为相对风险之一，则＜139 mm Hg相对风险降低37%。第三是SBP≥140 mm Hg，血压超过140 mm Hg为危险，低于140 mm Hg为相对安全。这提示，糖尿病患者的SBP在110～130 mm Hg是安全的，可降低冠心病事件。而SBP是否必须＜130 mm Hg呢？这个没有定论。因此，对于冠心病患者DBP应＞60 mm Hg，SBP应＞110 mm Hg。

    据临床循证，CKD患者的SBP若＜100 mm Hg，则相对风险可增加1.5%以上，提示致死和非致死性缺血性心脏病的风险增大。因此，对于冠心病伴CKD患者，在血压临界值时，应注意增加风险的可能。

四、CKD伴冠心病患者降压药物的选择

    心肾共患疾病可选择的降压药物有RASI（RAS抑制剂）、CCB和β受体阻滞剂。对于心肌缺血或冠心病患者，其主要病机是氧供失调。显然，在改善供氧这方面，CCB、硝酸酯类药物是可以应用的。另一方面是氧需的增加，心脏后负荷增加、心率增快、心肌收缩力增加。针对这种血流动力学，可以优先使用CCB、β受体阻滞剂及硝酸酯类药物。

    中枢兴奋和肾交感活性直接相关，患者在精神紧张、焦虑、抑郁以及高血压、肥胖、高盐负荷的状况下，中枢兴奋性增加。传出神经作用于肾脏，使肾脏的肾小球旁系细胞、肾小管和血管发生一系列问题。首先是RAS活性增高，激活 β₁受体；肾小管活性发生异常激动α₁B受体；同时，肾脏血流异常会激活α A受体。这些受体的兴奋是交感神经兴奋不同的环节，之后再反馈到中枢神经，进一步使血压升高。

    β受体阻断剂是否能够应用呢？在实验中看到，对于高盐敏感的大鼠，在去甲肾上腺素的诱导下，可诱发交感神经兴奋性增高，血压升高；而在低盐或血盐正常的情况下，给予肾上腺素并不能诱导血压升高。说明高盐饮食，在交感神经激活的状态下，会进一步诱发血压升高。β受体阻断剂能否有效地阻断呢？在实验中，采用β₁受体阻断剂美托洛尔，并没有抑制肾脏的交感活性，特别是在高盐敏感的状态下；而β 受体却能明显抑制高盐状态下的交感活性。β受体敲除后，仍给予交感神经兴奋诱导，血压增高；而把β₂受体敲除后，血压却完全正常。这提示，这种血压变化和β₂受体的激动相关，在高盐敏感性高血压的状态下，β₂受体会诱发进一步的血压升高。

    事实上，在临床使用β受体阻断剂抑制肾脏病患者交感神经兴奋时，使用具有α、β₁、β₂受体效应的药物会更好，比如阿罗洛尔、卡维地洛。这些药物既有α受体抑制作用，也有β₁、β₂受体抑制作用，比单一β受体阻断剂对交感神经兴奋性的治疗效果更好。所以在肾内科，可能对阿罗洛尔、卡维地洛使用最多，而对β₁受体阻断剂使用有限。高盐会导致患者血压增高，特别在肾脏疾病中是最忌讳的饮食问题之一。而高血压及冠心病患者的心率增快提示心脏的交感激活，是由于β₁受体的高度兴奋，所以应采用β₁受体阻断剂来进行控制。这是两个器官对β受体阻断剂不同的使用要求。

    ACEI类药物在冠心病和肾脏疾病患者中都有重要的使用价值。在EUROPA研究中，患者每天服用8mg培哚普利，临床冠心病致死性和非致死性心肌梗死发生率下降24%。此外，在SAVE研究、AIRE研究、TRACE研究中，都在心肌梗死后应用ACEI类药物，结果和安慰剂相比，可降低心梗后死亡风险，全因死亡率可降低26%。

    ARB在临床上对心梗患者使用较少，虽阳性证据较少，但在稳定性心绞痛方面有几个重要的研究：在ONTARGET研究中，替米沙坦提供了与ACEI雷米普利相比，对高位冠心病者降低心脑血管事件同等有效的证据；VALIANT研究进一步验证了缬沙坦对冠心病以及心衰患者的益处，与ACEI类药物有同等的作用。基于这些证据，ARB类药物从临床上的降压治疗作用、肾脏保护作用，过度到对冠心病的部分治疗作用，目前可以考虑选择使用。

    CCB在冠心病患者中也可以选择使用。在ACTION研究中，糖尿病患者服用拜新同60 mg／d，结果血压＜130／80 mm Hg的达标率相对更高；若全程达标率达75%以上，无论一级有效终点、安全性终点，还是心肌梗死和致残性中风的发生风险都下降。进一步提示CCB对稳定性冠心病患者可以使用。

    2007版K／DOQI指南提示了如何控制血压、使用药物、控制血糖：对糖尿病肾病患者严格控制血糖是正确的；而对于非糖尿病肾病患者，对血糖的控制没有结论；对移植性肾病尚没有临床试验依据。使用ARB、ACEI对糖尿病肾病患者是强证据，对大量蛋白尿的非糖尿病肾病患者也会受益。对糖尿病肾病患者的血压应严格控制在＜125／75mm Hg；对非糖尿病肾病的患者血压建议＜130／80 mm Hg；对于有蛋白尿的非糖尿病肾病患者也应控制在＜125／75 mm Hg。在控制蛋白方面，对于糖尿病肾病和非糖尿病肾病的患者证据不明确。但血压应该控制在＜130／80 mm Hg，这点是非常明确的。

    ARB也有改善肾脏疾病的证据，一个是IDNT试验（厄贝沙坦），一个是RENAAL研究（氯沙坦）。这两个研究中基线肌酐都在1.67～1.90mg／dl，在这种情况下采用双倍剂量的ARB。结果，很多终点都有利于患者的临床预后，在肌酐增倍方面也有益处，特别是在两个试验中都看到了终末性肾病的终点下移。这提示在慢性肾病患者中，慎重使用ARB类药物可以使肾脏疾病终点事件下降。但在应用过程中，应该关注肌酐和血钾的变化，以减少产生不利影响。

五、CKD及冠心病患者的联合用药降压策略

    我国高血压的控制率比较低（图1），在这种情况下，采取严格、有效的血压控制策略非常重要。对于伴CKD或冠心病的高血压患者，单药治疗效果不佳，而联合用药方案是重要的策略。

    对肾脏的保护与肾小球出球／入球小动脉直接相关。ACEI、ARB类药物可以扩张出球小动脉，降低囊内压，改善三高现象。所以无论是糖尿病还是慢性肾病的患者都应以ACEI、ARB作为优先选择。

    CCB在肾脏保护中的作用如何呢？过去认为CCB对肾脏的保护并不具有重要意义，但近几十年发生了重要的改变。以肾小球为单位，肾小球入球小动脉有钙离子L型通道，L型通道激动后，可使囊内压增高；出球小动脉有钙离子T型通道，一旦T型通道改善，肾小球出球小动脉扩张，可以改善囊内压，但是由于其他不良因素，故一直不被应用。除L型通道和T型通道外，N型通道在出球／入球小动脉广泛分布，是神经性通道，可同时扩入或扩出，在临床上对肾脏的保护作用可能会更好。基于肾脏的血流动力学，入球／出球小动脉钙离子通道的分布不一样，选择什么样的CCB更好呢？

    不同的CCB阻断有不同的肾脏钙通道入球／出球扩张比例。无论是硝苯地平、非洛地平还是氨氯地平，首先都是L型通道阻断剂。在此基础上又有不同，硝苯地平、非洛地平对T型通道和N型通道都没有作用，而氨氯地平对N型通道有作用，对T型通道没有作用。使用氨氯地平，可改善部分肾血流量。此外，西尼地平已经上市，它同样是N型通道阻断剂，这两种药物可能更有利于对肾脏的保护。而贝尼地平对L型、N型、T型三个通道都有作用，在T型通道分布很高，在L型和N型通道分布均匀。所以，不同的药物在各通道不同的分布使其对肾脏的保护作用可能不完全一样，在CCB中，贝尼地平可能对肾脏保护具有更强的临床价值。对中国老年人，通过贝尼地平治疗，血压成功下降，蛋白尿的减少降低。另外，氨氯地平＋RASI和RASI＋氢氯噻嗪两组联合用药相比，在降低血压及蛋白尿下降达标方面都是氨氯地平＋RASI获得了更好的结果。

六、总结

    综合以上对临床降压药物使用的表述，冠心病伴肾脏疾病的高血压患者的最佳用药方案应该是ARB／ACEI＋CCB＋β受体阻断剂。CCB中优先选择贝尼地平，而β受体阻断剂，对肾源性高血压患者应选择带有α效应的β₁＋β₂受体阻断剂，包括卡维地洛、阿罗洛尔；对心率偏快、伴与不伴冠心病的高血压患者，建议使用具有高度心脏选择性的β₁受体阻断剂，如美托洛尔、比索洛尔。