机会性感染（Opportunistic Infection）指一些侵袭力较低、 致病力较弱的病原体，在机体免疫功能正常时不致病，而当机体免疫功能降低时，则乘虚而入，侵袭人体，导致疾病的发生。在人体免疫功能低下时，正常菌群因寄居部位改变或菌群失调等特定条件下所引起的感染亦称为机会性感染。近年来，随着人口年龄结构老化和慢性病患者日益增多，免疫抑制剂、细胞毒药物、 放射治疗和抗生素等的普遍应用，以及更多的创伤性医疗技术的开展，机会性感染率逐渐增加。机会性感染主要发生于住院的、 免疫功能低下的患儿，病原体大多数为耐药菌，治疗困难，疗效差，病死率高，故机会性感染正引起人们的广泛关注。
　　炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn’s disease,CD），是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病。现有观点认为启动维持 IBD 病理过程的因素有：基因易感性、 免疫紊乱、屏障功能障碍以及肠道菌群的作用［1］ 。目前 IBD 治疗药物主要包括水杨酸类、 糖皮质激素及免疫抑制剂。随着人们对 IBD 病理生理学更多的了解，免疫抑制剂的使用逐渐广泛，使得 IBD 患者受到免疫抑制，且大部分患者自身营养状况欠佳，加之不恰当的应用抗生素使肠道菌群失调， IBD 患者成为机会性感染的高危人群。
　　一些导致机会性感染的病原体（如巨细胞病毒、梭状芽孢杆菌等）不仅可使 IBD 患者的病情突然加重或反复，还参与 IBD的发病机制。了解一些常见的机会性感染病原体与 IBD之间的相互关系，对于临床一线医生准确判断病情、 正确诊断和及时干预有着重要意义。现就目前研究较多的两种机会性感染病原体——巨细胞病毒及难辨梭状芽孢杆菌作一探讨。
1 巨细胞病毒（Cytomegaoviyns,CMV）与炎症性肠病
　　CMV 在人群中感染非常广泛，通常为隐性感染，大部分感染者无明显临床症状，但在一定条件下可侵袭多个器官和系统导致严重疾病。显性 CMV 感染常见于免疫抑制的患者，如 AIDS 患者，接受化疗药物、长期服用激素及免疫抑制剂的患者。
　　全球范围内 CMV总体感染率为40%～100%［2］ ，但由于检测方法、 实验方案的差异及患者病情程度不一等原因， CMV 在 IBD 患者中的流行情况有所区别。在美国和意大利的几项研究［3-5］中均提示急性重度IBD 中激素抵抗者 CMV 感染率较激素治疗有效患者高（激素治疗有效患者阳性率约为 21%～24%，激素抵抗者为33%～36.8%）。研究显示［6］ IBD 患儿感染CMV 的较多为女性（8/10 VS 23/53,p＜0.05），存在全结肠炎（10/10 VS 33/53,p＜0.05）以及疾病处于活动期（9/10 VS 17/53,p＜0.05），提示性别、 病变范围和组织活动性均是 IBD 患者感染 CMV 的独立危险因素。值得注意的是， CD 患者的 CMV 感染率远比 UC患者低，该现象可能因两者导致的免疫反应不同有关。CD 以 Th1型免疫反应为主，表达的 IFN-γ 可抑制 CMV 的激活，而 UC 以 Th2 型免疫反应为主，以表达刺激 CMV 激活的 TNF-α 为主［7］ 。我国 IBD 患者的 CMV 阳性率目前还没有确切的文献报道。
　　尽管已有证据表明 CMV 与 IBD 有一定相关性，参与了 IBD 的发生发展过程，但其在 IBD 中的具体作用还未完全阐明。研究已证实 CMV对炎性肉芽组织的增生细胞有趋向性。当 CMV 感染细胞后可产生的多种炎性介质诱发炎症反应过程。CMV 感染后可使COX-2 表达增加，而 COX-2 的表达与 UC 发病及病情严重程度密切相关。COX-2 表达增加会生成多种前列腺素类物质，导致严重炎症反应的发生，使得感染状态加重及疾病恶化［8,9］ 。白三烯 B4 （leukotrieneB4,LTB4）被认为是 UC 致病机制中起主要作用的炎性介质。研究显示 CMV 感染平滑肌细胞能产生花生四烯酸代谢途径关键酶 5- 脂氧合酶（5-LO），从而催化花生四烯酸生成LTB4［10， 11］ 。亦有学者认为 CMV以无致病作用的“旁观者” 身份作用于肠道。
　　显性 CMV 感染临床症状无明显特异性。CMV 感染可以发生在胃肠道任何部位，通常形成黏膜溃疡并出血。CMV感染结肠时引起腹泻、 便血、 里急后重、 腹痛，且常伴有发热、 纳差和体重下降。当 IBD 患者出现下列表现时需警惕 CMV 感染［12］ ：① 对于激素治疗无效的 IBD；② 出现全身系统症状及体征，如高热、呼吸困难、 淋巴结疾病或脾大；③ 使用免疫抑制剂后出现短暂的症状改善，后无明显诱因临床症状明显恶化。
　　正因为 IBD 感染 CMV 的患者其临床表现缺乏特异性，其确诊依赖于实验室检查。目前有多种方法可检测体内 CMV 的感染情况，如内镜检查、 血清 CMV特异性抗体或 CMV pp65 检测、 病毒分离培养、 组织病理学检测、 聚合酶链式反应（PCR）及粪便 PCR 检测，
　　其中应用较广泛的是组织病理学及 PCR 检测。传统方法的敏感性较差（10%～87%）。相较于 HE 染色，以单克隆抗体检测结肠组织感染细胞中 CMV病毒早期抗原的免疫组化法提高了组织病理学检测的敏感性（78%～93%）和特异性，被公认为目前诊断 CMV感染的金标准［13］ 。由于病毒 DNA 的出现早于其特异性抗体及临床症状，因此检测病毒 DNA 的 PCR 技术成为判断 CMV 感染的最准确及最敏感的技术手段。PCR 检测可取血标本或肠粘膜组织进行测定，研究发现后者较前者在评定 CMV 活动性上更加可靠［14］ ，这可能与 CMV 在 IBD 患者中主要定位于结肠有关。近年来敏感性更高的实时荧光定量 PCR 逐步取代了常规 PCR。实时荧光定量 PCR 不仅可准确定量病毒DNA 在组织中的拷贝数，并且可设定病毒感染载量的“阈值” 从而研究病毒的复制动态。若能结合患者的临床特征并联合应用多种检测方法可增加 CMV 感染的检出率。
　　目前国内外学者对于合并 CMV 感染的 IBD 患者是否需抗病毒治疗，何时治疗及治疗方案的选择等问题上尚未达成共识。但若感染 CMV 的 IBD 患者出现发热、 伴或者不伴有特异性器官受损、 CMV PCR 水平升高等显性感染征象时，静脉用更昔洛韦抗病毒治疗是无异议的。有学者认为预防性抗病毒治疗的患者其预后要比感染后再治疗的患者好。当 IBD 患者突然出现高热，病情由稳定迅速转至恶化且强化治疗 3d内无反应时，可适当地予以预防性抗病毒治疗［15］ 。对于正使用糖皮质激素或免疫抑制剂的 IBD 患者出现显性 CMV 感染时，暂无统一意见是否该停用或将糖皮质激素及免疫抑制剂减量，尚需临床医师结合患者病情及 CMV 感染程度进行综合判断。
2 难辨梭状芽孢杆菌（clostridium difficile,Cd）与炎症性肠病
　　Cd广泛分布于自然生境中，如土壤、 干草、 沙、 各种动物粪便及人类的肠道、 尿道及阴道。婴儿的粪便中常含有 Cd，是婴儿肠道内的正常菌群。但此菌在健康成人中检出率仅5%。Cd 感染多与广谱抗生素、 质子泵抑制剂、 免疫抑制的使用，以及老龄化、 长期住院等危险因素有关。由于糖皮质激素、 免疫抑制剂的广泛应用， Cd感染率在 IBD 患者中呈逐年上升趋势。Clayton［16］ 研究显示 IBD 患者与健康对照组的 Cd 感染率存在显著差异（8.2% Vs 1.0%,p＝0.02），表明 Cd在 IBD 患者中的感染率高于正常人群。其中 UC与CD 的感染率分别为9.4%和6.9%。几乎任何抗生素（最常见的有氨苄西林、 阿莫西林、 头孢菌素和克林霉素）的长期使用，均会导致 IBD 患者感染 Cd 的风险增加。若免疫抑制剂与广谱抗生素协同使用， Cd 感染率则明显高于单用广谱抗生素治疗者［17］ 。
　　人类肠道有大量的、 多样的、 动态变化的微生物寄生于其粘膜表面或管腔内。正常人消化道的有益菌群与有害菌群之间存在一动态平衡，由于抗生素的滥用等因素导致肠道原有生物屏障受损，使得某些专性厌氧菌如 Cd 的增殖。Cd 可产生 3 种毒力因子：毒素 A、 毒素 B 和一种能够抑制肠道蠕动的物质。其致病机制主要与毒素 A 和 B 有关，可干扰肠道上皮细胞的肌动蛋白骨架，使细胞丧失功能。毒素 A 由肠道毒素和细胞毒素组成，可绑定黏膜细胞，从而导致出血性坏死和大量液体分泌。毒素 B 是一种细胞毒素，可直接损伤肠壁细胞。但由于在体内毒素 B 不能与黏膜细胞直接绑定，而只能与破坏的细胞绑定，因此只
　　有当初期毒素 A 首先与黏膜细胞绑定，造成初级的破坏，然后毒素 B 进而发挥更大的破坏。
　　Cd感染患者的主要临床表现是腹泻、 腹痛。当IBD 患者合并 Cd 感染时，可造成疾病不同程度的恶化，如处于缓解状态的患者无明显诱因突然复发，或者表现为原有症状加重，严重时出现伪膜性结肠炎可危及生命。一般Cd 感染患者常表现为水样便，而IBD合并 Cd 感染时则以血便或粘液便多见，且多伴恶臭味［18］ 及全身中毒症状［19］ ，少数患者粪便中甚至可检出斑块样伪膜。
　　临床上快速而准确地诊断 Cd 感染有助于控制传染源、 控制病情和改善预后。目前检测 Cd 感染方法有：乳胶凝集法、PCR 技术、细胞毒素中和试验（CTN）、 酶联免疫法（ELISA法）、 粪便培养等。乳胶凝集法主要是检测梭菌产生的谷氨酸脱氢酶（GDH），其灵敏度较高，但因其他微生物亦可产生 GDH，故特异性较低，但可作为 Cd 感染的初筛试验［20］ 。实时聚合酶链反应（PCR）主要检测毒素 A，可作为 Cd 的快速筛查方法。CTN 是检测 Cd 感染的“金标准” ，具有较高的敏感性和特异性，但其阴性并不能排除 Cd 感染，且该方法对实验器材及实验技术要求就高，临床应用有所限制。50%单纯 Cd 感染的患者内镜下可见伪膜形成，但是在 IBD合并梭菌感染者中却少见。因伪膜检出率较低，故内镜不作为诊断的常规检查，但可用于评估疾病活跃度及排除导致腹泻的其他因素。
　　IBD 合并 Cd 感染多在抗生素使用之后，故停用或更换目前相关抗生素是最基本的治疗原则。当确诊 Cd感染后首选药物为甲硝唑和万古霉素。有学者认为万古霉素疗效优于甲硝唑，建议采用其作为治疗Cd 感染的一线药物，推荐治疗方案是可在不停用 IBD治疗药物的基础上予以万古霉素125mg，口服，每6h一次，一般疗程为 7～14d［19,21］ 。Cd 感染时肠道菌群处于失衡状态，因此益生菌可作为 Cd感染的辅助治疗［22］。当然 悦凿 感染的防治关键在于预防，这要求临床医师要合理使用抗生素，避免长时间、 大剂量使用，避免医源性交叉感染，患者本身也需养成良好的生活习惯。
3 总结
　　IBD 患者由于疾病的自身特点以及免疫抑制剂的使用，使之成为机会性感染的高危人群，当其遭受机会性感染时，可导致疾病复发或病情突然恶化。作为临床一线医师，当 IBD 患者出现不能用已知原因解释的病情变化时，应考虑可能合并 CMV 和 Cd 感染，早期诊断将有利于患者的预后。当然，目前对于 CMV、Cd 感染的检测方法与治疗方案尚无统一共识，治疗还需临床医生结合患者自身情况及病情程度，经验性用药。因此，针对上述问题还有待更多的临床研究来进一步阐明。
张文婷  吴小平