5-氨基水杨酸对炎症性肠病相关性结肠癌和上皮内瘤变化学预防: Meta 分析
炎症性肠病( inflammatory bowel disease，IBD) 主要包括溃疡性结肠炎( ulcerative colitis， UC) 和克罗恩病( Crohn’s disease， CD) ， 他们发生IBD 相关性结肠癌( IBD- associated colonic cancer， IBDACa) 的几率明显增加， IBDACa 是IBD 患者的重要死亡原因［1］。5-氨基水杨酸( 5- ASA) 是 IBD 的一线治疗药物， 有研究认为 5-ASA 对 IBDACa 具有化学预防作用， 但对最终结论仍存巨大争议。本文就5- ASA 对 IBDACa 和 IBD 相关性上皮内瘤变 ( IBD- associated colonic dysplasia，IB-DADys) 发生率的影响作一 Mate 分析， 为临床决策提供信息。
1 资料与方法
1． 1 检索策略 计算机检索正式发表的关于5- ASA 对IBDACa /Dys 化学预防的文献。外文数据库包括 PubMed( Medline)、 EMCC、 the Cochrane Library、 OVID。 英文检索词为: 5- ASA、 5- aminosalicylate、 5- aminosalicylic acid、mesalamine、 mesalazine、 sulfasalazine、 sulphasalazine、 ol-salazine、 balsalazide、 ulcerative colitis、 Crohn’s disease、
inflmmatory bowel disease、 colorectal cancer、 colonic cancer、 dysplasia、 neoplasia、 chemoprevention。 中文数据库包括维普、 万方、 CNKI、 谷歌学术搜索。 中文检索词为: 5-氨基水杨酸、 氨基水杨酸、 美沙拉嗪、 柳氮磺吡啶、 巴柳氮、 奥沙拉嗪、 炎症性肠病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩病、 结肠癌、 上皮内瘤变、 化学预防。 手工检索《中华消化杂志》、 《世界华人消化杂志》、 《国际消化病杂志》、 《胃肠病学与肝病学杂志》、 《中华内科杂志》。另外通过参考文献查找相关文献。
1． 2 文献选择 对所查得的文献进行二次选取。 纳入标准: ( 1) 阐明了 IBD 患者中使用 5- ASA 的定义，其中5- ASA 包括柳氮磺吡啶、 巴柳氮、 美沙拉嗪、 奥沙拉嗪中的1 种或几种; ( 2) 报道了病例组和对照组使用5- ASA 的原始数据( 或暴露组和非暴露组发生 IBDACa /Dys 的原始数据) ; ( 3) 确诊 IBDACa /Dys。 剔除标准: ①细胞学研究和动物实验; ②综述、 信件; ③对同一组研究的重复报道。
1． 3 质量评价和信息提取 应用 Lichtenstein 标准［2］评价队列研究和病例对照研究， 包括研究问题的陈述、病例来源及诊断方法、 对照来源及诊断方法是否与病例一致、 使用 5- ASA 的具体定义( 具体剂量和使用时间) 数据搜集的方法 分析方法的描述、 样本大小等。
　　对入选的文献进行信息提取， 包括作者、 年限、 研究设计类型、 研究时间、 IBD 的类型、 使用 5- ASA 的原始定义( 包括药物种类、 疗程、 用法、 剂量)、 结果的类型( 癌或上皮内瘤变)、 研究组与对照组的病例数、 发生结果与未发生结果的使用 5- ASA 病例数( 或者暴露组与未暴露组的病例数、 发生结果与未发生结果的病例数)。
1． 4 统计学处理 用 Cochrane 协作网提供的 Rev-Man 5． 0． 25 软件对结果进行分析。 因为 IBDACa /Dys相对少见， 本文采用优势比( OR 值) 评估相对危险度( RR 值)。 先进行异质性分析， 若 P ＞ 0.10， 为同质即具有齐性， 可采用固定效应模型( fixed- effects model )计算 OR 值和 95% CI; 若 P ＜ 0.10， 为异质即不具齐性， 则采用随机效应模型( random- effects model ) 计算OR 值和95%CI 以 OR 值为横坐标， log( OR) 的标准误即 SE( log［OR］) 为纵坐标绘制漏斗图来评价发表偏倚。
2 结果
2． 1 纳入研究的基本特点 按照既定检索策略进行电子检索和手工检索， 浏览文摘， 按照纳入和排除标准进行筛选， 并对选入文献进行质量评定， 符合要求的文献共14 篇( 见表1 ～ 2)
2． 2    5- ASA 对 IBDACa /Dys 的影响 异质性检验示χ2= 52.51， df = 13， P ＜ 0.00001; Ι2= 75%， 不具齐性，采用随机效应模型 Mantel- haenszel 法进行分析， 结果显示: 使用5- ASA 的 IBD 患者发生 IBDACa /Dys 的 OR= 0.50( 95%CI: 0.34 ～ 0.73) ( 见图1)。
2． 3    研究类型分层分析 对 10 篇病例对照研究(χ2= 41.69， df = 9， P ＜ 0.00001; Ι2= 78%)、 4 篇队列研究(χ2= 7.49， df = 3， P = 0.06 ＜ 0.1; Ι2= 60%) 进行异质性分析， 均不具齐性， 都采用随机效应模型 Mantel-haenszel 法进行分析。 病例对照研究结果提示: 使用5- ASA 的 IBD 患者发生 IBDACa /Dys OR = 0.56( 95% CI: 0.37 ～ 0.85，见图2) ， 而对队列研究结果提示: 使用5- ASA 的 IBD 患者发生 IBDACa /Dys OR = 0.30( 95%CI: 0.10 ～ 0.92，见图3)
2． 4    IBD 类型分层分析 根据 5- ASA 对 UC 和 CD的作用进行分层分析。 5- ASA 对 UC 影响研究的异质性分析χ2= 30.76，df = 9，P = 0.0003， Ι2= 71%， 不具齐性， 采用随机效应模型 Mantel- haenszel 分析， 结果显示: 使用5- ASA 的UC 患者发生UCACa /Dys OR = 0.45( 95%CI: 0.27 ～ 0.77， 见图4)。
　　5- ASA 对 CD 影响研究的异质性检验χ2= 0.12， df= 1，P = 0.73， Ι2= 0%， 具有齐性， 采用固定型效应模型 Mantel- haenszel 法分析， 结果显示: 使用 5- ASA 的CD 患者发生 CDACa /Dys 的 OR = 0.39( 95% CI: 0.16～ 0.97， 见图5)。
2． 5 发表偏倚 漏斗图提示， 纳入研究基本呈对称图形， 故发表偏倚小( 见图6)。
3 讨论
　　本文就5- ASA 对 IBDACa /Dys 发生率的影响进行Meta 分析， 以期观察 5- ASA 对 IBDACa /Dys 的化学预防作用 严格按照纳入标准和剔除标准进行文献筛选并对入选文献进行质量评价， 符合要求的文献共 14篇， 其中10 篇为病例对照研究， 4 篇为队列研究 Meta 分析结果显示: 使用5- ASA 的 IBD 患者、 UC 患者和CD 患者发生 IBDACa /Dys、 UCACa /Dys、 CDACa /Dys的 OR 值分别为 0.50 ( 95% CI: 0.34 ～ 0.73)、 0.45( 95% CI: 0.27 ～ 0.77)、 0.39( 95% CI: 0.16 ～ 0.97) ，说明5- ASA 对 IBDACa /Dys 确实有化学预防作用， 这与 Velayos 等［17］的研究相符。
　　IBDACa /Dys 是 IBD 患者的重要死亡原因， 其发生与 IBD 病变范围、 患病时间、 炎症反应程度、 发病年龄、 大肠癌家族史等因素有关［18］。UC 的病程越长发生 UCACa 的风险越大， 10 年病程者癌变率为 2%， 20年者为8%， 而病程 30 年者癌变率高达 18%［19］ 。虽然预防性结肠切除术可以切除 IBDACa 发生的土壤，但对患者的生存质量影响很大， 对患者及医生而言都不容易接受 定期电子肠镜检查是早期诊断 IBDACa的重要手段( 属于二级预防) ， 但是 IBDACa 常表现为多中心发生， 而且目前对肠镜随访的时间间隔也有争议， 给患者造成比较大的经济负担和精神负担， 因此，许多学者试图探索在治疗 IBD 的同时， 能够找到对IBDACa 有预防作用的药物， 期望这些药物能够预防、抑制甚至逆转 IBDACa 的发生与发展 目前被重视的药物有5- ASA、 叶酸、 硫唑嘌呤、 巯嘌呤等， 其中5- ASA制剂是 IBD 诱导缓解和维持缓解的一线药物， 许多学者致力于研究 5- ASA 对 IBDACa /Dys 的化学预防作用， 但结论并不一致。
　　广义的5- ASA 制剂主要包括巴柳氮、 SASP、 美沙拉嗪、 奥沙拉嗪等， 其中巴柳氮和 SASP 是5- ASA 的前体药， 均在结肠细菌的作用下释放出5- ASA， 美沙拉嗪是5- ASA 控释剂， 奥沙拉嗪则是两分子5- ASA 藕合而成， 它们的活性成份均为5- ASA， 是轻-中度 UC 诱导缓解和维持缓解的一线药物。 5- ASA 有良好的耐受性、副作用小、 抗炎作用肯定。 动物实验并未发现 5- ASA对大肠癌有良好的预防作用［19］ 。有学者发现 IBD 患者使用5- ASA 或 SASP 6 个月［14］ 12 个月［11］或者 24个月［5］之后， 结肠癌的发生率与未使用者并没有显著性差异。 Ullman 等［16］对没有上皮内瘤变、 未确定的上皮内瘤变、 轻度上皮内瘤变 UC 患者使用 5- ASA 后出现重度上皮内瘤变和 UCACa 的发生情况进行研究， 结果提示: 不管美沙拉嗪的剂量为2 g /d 以上或2 g /d 以下( 含) ， 对 UCACa 的发生率均无影响。 因此， 上述研究认为不同疗程、 不同剂量的5- ASA 对UCACa 的发生都没有明显的影响， 即5- ASA 对UCACa 没有确切的化学预防作用 但是， 也有众多的研究认为 5- ASA 对UCACa 具有确切的化学预防作用［4， 7- 8， 12- 13， 20］ 。细胞学研究和动物实验证实: 美沙拉嗪可以抑制各种结肠癌细胞株的生长， 包括野生型 p53 HCT 116 和突变型 p53 HT- 29 Caco- 2 结肠癌细胞株［21- 22］， 可以明显减少氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠( Azoxymethane /Dextran sodium sulfate， AOM/DSS) 诱导的小鼠 UCACa 的发生［23］。临床队列研究也显示长期使用柳氮磺吡啶的 UC 患者UCACa 发生率明显降低［13］ 。病例-对照研究也提示常规剂量的5- ASA 治疗可以明显降低 UCACa 的发生率( OR = 0． 19)［4， 7- 8， 12］。
　　上述研究结论的不同可能与 IBD 患者遗传背景、IBD 病程、 使用 5- ASA 的疗程和剂量等有关。 在上述的各个研究中， IBD 患者的来源不一致， 有来自欧洲、亚洲或其他地方的 UC 群体， 环境、 遗传背景等都不一样; 5- ASA 使用的具体定义没有统一的标准， 5- ASA 具体种类、 使用时间、 使用剂量等均可能不同 所有这些因素都可能导致研究结果不一致。 因此， 对 5- ASA 与IBDACa /Dys 的关系进行 Meta 分析是有临床指导价值的。 本 Meta 分析结果提示: 不管是对 IBD 总体还是UC 或者 CD 患者， 使用5- ASA 对这些患者出现 IBDACa /Dys 都具有化学预防作用。
　　然而本 Meta 分析也存在以下不足: ( 1) 缺乏随机对照研究( RCT) ; ( 2) 纳入文献类型不单一( 病例对照研究、队列研究) ， 可能影响 Meta 分析的质量; ( 3)纳入文献中使用5- ASA 的定义各不相同， 有基于疗程定义的， 也有基于剂量定义的， 难以对 5- ASA 使用的疗程和剂量得出最佳值， 无法为临床提供最佳使用建议 因此， 今后尚需对5- ASA 等药物进行更多设计严谨、高质量的随机对照研究( 如 RCT) 和生物学研究，以期提供更多、更确切的化学预防证据， 进一步指导临床应用。