炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年?广州)溃疡性结肠炎治疗部分解读

摘要 溃疡性结肠炎(UC)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，近十余年来国内就诊人数呈逐步增加趋势。2012年，中华医学会消化病学分会炎症性肠病(IBD)学组对2007年版中国IBD诊治共识进行了修订。本文以本次共识意见为基础，解读共识意见中建议的精髓，剖析UC治疗中需注意的要点，分层阐述氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂在UC治疗中的新进展，以期提高临床医师对UC治疗的认知水平。
关键词 结肠炎，溃疡性；治疗；氨基水杨酸类；糖皮质激素类；免疫抑制剂；生物制剂

　　溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，与克罗恩病(Crohn’S disease，CD)一起并称为炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)。虽然中华医学会消化病学分会早在上世纪70年代就提出了IBD的诊治意见，但该病在我国仍属少见，临床医师对其诊治的认识、理解和经验均不足，往往导致误诊、误治。近十余年来，尽管没有明确的流行病学证据，但根据就诊人数呈逐步增加趋势可以推断UC已成为我国常见消化系统疾病。在遵循循证医学原则对UC不断深入认识、总结国内研究成果
　　以及借鉴国外最新共识的基础上，中华医学会消化病学分会IBD学组于2012年遵照规范程序对2007年版中国IBD诊治共识进行了修订。本文以“炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年-广州)”为基础，解读共识意见中建议的精髓，剖析UC治疗中需注意的要点，分层阐述氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂在UC治疗中的新进展，以期提高临床医师对UC治疗的认知水平。
一、2012年与2007年治疗共识意见的差异
1．本次共识意见提出UC的治疗目标为：诱导并维持临床缓解以及黏膜愈合，防治并发症，改善患者生活质量。新提出了黏膜愈合的要求，且更注重提高患者的生活质量。
2．治疗原则沿用2007年的分级、分期、分段治疗原则，但将人文关怀提升至一定高度，倡导“决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益和风险，在与患者充分交流并取得合作之后实施”，并强调“治疗过程中应根据患者对治疗的反应以及对药物的耐受情况随时调整治疗方案”，即在不违背总体原则的基础上强调个体化治疗，而不是按照书本生搬硬套治疗所有患者。
3．对UC治疗药物的适应证、不良反应、治疗时间、国内外文献报道的疗效、剂型、释放特点、推荐剂量等都作了更详尽的阐述。
4．解决了临床医师经常困惑的问题——内科治疗药物选择的时机。
①轻中度UC患者何时选用糖皮质激素治疗?足量氨基水杨酸制剂治疗2—4周症状控制不佳，应及时改用糖皮质激素治疗。
②轻中度UC患者何时选用免疫抑制剂治疗?糖皮质激素治疗无效或激素依赖的患者，可选用免疫抑制剂治疗。
③重度UC患者静脉使用足量糖皮质激素，观察多久仍无效需转换治疗方案?静脉使用足量糖皮质激素治疗约5 d仍无效，应转换治疗方案。
④临床缓解后维持治疗的疗程如何?氨基水杨酸制剂维持治疗的疗程为3～5年或更长。
5．与国际接轨，增加了生物制剂在中重度UC治疗中的应用及其指征。对于中度UC患者，当糖皮质激素、免疫抑制剂[硫嘌呤类药物硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)]治疗无效或激素依赖、或不能耐受上述药物治疗时，可考虑英夫利西单抗(IFX)治疗。对于重度UC患者，静脉使用足量糖皮质激素治疗无效时，可考虑IFX治疗作为“拯救”方案。
6．更为详尽地阐述了重度UC的治疗原则、方案和流程。首先应注意防治水电解质、酸碱平衡紊乱，并除外合并艰难梭菌或巨细胞病毒感染；其次药物治疗首选静脉使用足量糖皮质激素；最后对于糖皮质激素治疗无效者应转换治疗方案(“拯救”治疗)。
7．对UC癌变提出了较为明确的处理意见：癌变、平坦黏膜上的高度异型增生应行全结肠切除；平坦黏膜上的低度异型增生可行全结肠切除，或3～6个月后随访，如仍为同样改变亦应行全结肠切除；隆起型肿块上发现异型增生但不伴有周围平坦黏膜上的异型增生，可行内镜下肿块摘除，之后密切随访，如无法行内镜下肿块摘除则行全结肠切除。
二、关于UC治疗的新认识
1．氨基水杨酸制剂在uc治疗中的地位：
氨基水杨酸制剂包括传统的柳氮磺吡啶(SASP)和各种不同类型的5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂。多项前瞻性和回顾性研究显示口服≥2 g／d的5-ASA制剂对诱导和维持轻中度UC缓解有效，口服高剂量美沙拉秦(4.8 g／d)诱导中度UC缓解的疗效显著优于低剂量美沙拉秦(2．4 g／d)。有证据表明长期规律口服5-ASA制剂的UC患者结直肠癌发生风险降低75％(OR：0．25，95％CI：0.13～0.48)。
氨基水杨酸制剂与其他药物的不同之处在于，该类药物直接作用于肠壁而起效，因此临床医师在选择药物时应考虑到药物释放部位与病变部位是否一致的问题，如SASP、巴柳氮、奥沙拉秦的释放部位为结肠，缓释型美沙拉秦的释放部位为远段空肠、回肠和结肠，pH依赖型美沙拉秦的释放部位为回肠末段和结肠。值得注意的是，meta分析显示SASP诱导UC缓解的疗效与美沙拉秦相似，但不良反应远较美沙拉秦多见(不良事件发生率：29％对15％)。因此，临床医师应根据我国国情、患者经济状况和药物耐受情况选择氨基水杨酸制剂。
2．糖皮质激素在uc治疗中的地位：糖皮质激素是强有力的抗炎药物，适用于治疗中重度UC，对于维持UC缓解无效。有研究比较了口服泼尼松(20 mg／d)联合灌肠(氢化可的松100 mg／d)与SASP(第l周8∥d，第2周4 g／d)治疗轻中度UC的2周临床应答率，结果显示激素联合疗法显著优于SASP(76％对52％)。一些类似研究亦均显示糖皮质激素对活动期UC有效。用于治疗UC的糖皮质激素的常用剂型包括口服制剂、静脉制剂和局部制剂，口服制剂包括泼尼松、泼尼松龙、布地奈德，静脉制剂包括甲泼尼龙、氢化可的松，局部制剂有栓剂、泡沫剂和灌肠剂，药物包括氢化可的松、倍他米松、布地奈德。
糖皮质激素的剂量选择和如何减量是临床医师面临的难题。有研究比较了泼尼松40 mg／d与60 mg／d的疗效和不良反应，结果显示两者对活动期UC疗效相似，但60 mg／d不良反应更常见。因此，本次共识意见建议的糖皮质激素剂量为：对于轻中度uC，按泼尼松0．75～1 mg?kg-1?d-1给药；对于重度UC，静脉使用糖皮质激素为首选治疗，甲泼尼龙40～60 mg／d，或氢化可的松300～400 mg／d，剂量加大不会增加疗效，但剂量不足会降低疗效。推荐激素给药达到症状缓解后再开始逐渐缓慢减量至停药，须注意快速减量会导致早期复发。
3．免疫抑制剂在UC治疗中的地位：免疫抑制剂适用于激素无效或依赖，或不耐受氨基水杨酸制剂的UC患者，以及重度UC患者静脉使用足量糖皮质激素治疗无效时的”拯救”治疗。针对前一种情况，最常用的为硫嘌呤类药物AZA和6-MP，本次共识意见虽然对用量、起效时间等提出了建议，但目前尚缺乏提示中国人群目标剂量的高质量临床试验，相关研究有待开展。对于激素无效重度UC患者的“拯救”治疗，硫嘌呤类药物因起效较慢而不适用，环孢素A(CsA)起效快，本次共识意见推荐剂量为2～4 mg?kg-1?d-1静脉滴注。
关于“拯救”治疗中CsA与IFX的选择问题，研究显示两者对重度UC的短期有效率相似。发表于2008年和2011年的两项研究比较了CsA治疗失败者应用IFX，以及IFX治疗失败者应用CsA的疗效，结果均显示两种用药顺序的疗效差异无统计学意义，两项研究中1年内可避免结肠切除术者分别占58％和41％，提示一种“拯救”方案失败后另一种方案仍有一定疗效。值得注意的是，两项研究中分别有15％和10％的患者发生严重感染，因此此种用药方式的安全性问题应引起重视。
其他免疫抑制剂包括甲氨蝶呤(MTX)、沙利度胺等，这些药物用于UC治疗的研究较少，本次共识意见中未详述，但对于AZA、6-MP治疗无效或不耐受者不失为可选择的二线用药。少数回顾性研究显示MTX治疗AZA／6-MP无效或不耐受UC患者的临床应答率可达48％～78％，但目前尚无充分证据支持MTX对维持UC缓解有效。推荐诱导缓解期MTX剂量为20～25 mg／周肌肉注射，一般起效时间为8～12周。国内外均无循证医学证据提示适宜的MTX剂量及其疗效，可在其他药物治疗失败时酌情选用。沙利度胺可抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生，被称为“穷人的生物制剂”，但目前仅有少数关于沙利度胺治疗UC的文献报道，具体剂量和疗效有待探讨。
4．生物制剂在UC治疗中的地位：高级别循证医学证据证实IFX诱导中重度UC缓解有效。两项随机双盲安慰剂对照试验评价了IFX诱导和维持治疗成人中重度UC的疗效(0、2、6周静脉使用IFX 5 mg／kg或10 mg／kg，其后每8周一次，ACT 1试验使用至第46周，ACT 2试验使用至第22周)，结果显示IFX 5 mg／kg组和10 mg／kg组第8周时临床应答率相似，均显著高于安慰剂组(ACT 1：69％和61％对37％；ACT 2：64％和69％对29％)；第30周(ACT 1和ACT 2)和第54周时(ACT1)，两组IFX组临床应答率仍显著高于安慰剂组。表明IFX对UC的诱导和维持缓解治疗有效。我国目前正在进行IFX上市前Ⅲ期临床试验，尚无其治疗UC的循证医学证据，因此本次共识意见仅简要介绍了生物制剂在UC治疗中的应用指征和作用。
综上所述，中华医学会消化病学分会IBD学组在2007年版中国IBD诊治共识的基础上集合循证医学证据和专家意见制定的2012年新版共识意见，为国内UC患者的治疗指出了可行且科学的临床路径，符合我国医疗体制改革的需求。但该共识意见亦存在一些不足之处，如其中的循证医学证据缺少国内数据等。此外，由于我国较少对UC患者实施手术治疗，本次共识意见中关于UC手术时机选择的陈述不多且无关于术式的推荐；一些新的UC治疗药物如生物制剂以及免疫抑制剂他克莫司等在我国尚缺乏临床应用经验。这些问题有待国内临床消化科医师在未来作进一步的探讨。
杨红 钱家鸣