可以肯定的是，并非所有CD患者都需要生物制剂治疗。在我国，大部分CD患者采用糖皮质激素(简称激素)及免疫抑制剂等传统药物治疗，传统药物治疗无效的中重度CD患者考虑使用生物制剂治疗，即所谓升阶梯治疗方案。患者采用升阶梯治疗的原因有多种：疾病的严重程度；经济因素；患者可能使用一、二线药物就能取得缓解；认为生物制剂应该是最后的“杀手锏”；对药物副作用的担心等。但我们也发现有些患者的病情难以控制，进展比较快，并发症出现早，手术率、住院率高，生活质量受影响严重。对于这部分患者，会不会因为反复激素使用而延误患者及时获得更加有效方案治疗的时间?早期的生物制剂治疗是否更加合适?后期生物治疗是否会因为前期的治疗而影响疗效?是否长期的经济负担更重？
ACCENT、SONIC和CHARM研究已经证实了抗TNF制剂在CD治疗中的作用。D’Haens等将133例未使用过激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗的中重度CD患者随机分为两组：一组首先使用激素治疗，如无效再使用免疫抑制剂，若还无效再使用3次英夫利西单抗(infliximab，IFX)诱导缓解，称为升阶梯组；另一组首先使用3次IFX诱导缓解，然后以免疫抑制剂维持治疗，称为降阶梯组；观察终点是26周和52周时患者取得临床缓解的情况。结果显示，26周时降阶梯组60％患者取得缓解，无激素使用，无手术，而升阶梯组只有35．9％患者取得缓解；在52周时，两组分别有61.5％和42.2％患者取得缓解，降阶梯组还取得了非常高的黏膜愈合率，两组副作用发生率的差异无统计学意义。此研究显示了生物制剂早期应用的有效性。
Schreiber等研究了病程长短与生物制剂的疗效与副作用的关系，777例CD患者根据病程分为<2年、2—5年、>5年组，使用阿达木单抗(adalimumab，ADA)和安慰剂治疗，在56周时比较临床缓解率和副作用。结果发现ADA治疗组的临床缓解率显著高于安慰剂组，而病程<2年组的临床缓解率显著高于病程2—5年组和>5年组，副作用发生率低于后两组。
我院从2009--2012年共有62例CD患者使用IFX治疗，在临床缓解率、肛瘘闭合率方面显示了一定疗效，尤其是部分进行降阶梯治疗的患者能够取得更高的临床缓解率和黏膜愈合率，所有患者均未出现严重并发症。
有证据显示的确有一部分患者能够从早期生物制剂治疗中获益，这部分患者可能需要考虑积极早期生物制剂治疗。笔者在临床实践中除考虑传统治疗无效的中重度CD患者生物制剂治疗外，对有多个“病情难以控制(disabling disease)”高危因素的患者也根据个体情况考虑使用降阶梯治疗或者加速的升阶梯治疗，这也是2012年我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见中的推荐。目前比较认同的预测“病情难以控制”的高危因素包括：合并肛周病
变(合并复杂性肛瘘患者抗TNF治疗被认为是合适的一线治疗方案)、广泛性病变(病变累及肠段累计>100 cm)、上消化道病变、发病年龄轻、首次发病即需要使用激素等。因为这部分患者可能病情进展快，传统治疗方案难以控制，预后不佳，所以需要考虑早期的积极治疗。还有一些患者有严重肠道病变、肠道深溃疡、合并其他肠外表现，部分术后有高危复发因素特别是既往免疫抑制剂治疗失败的患者，我们也会根据患者个体情况给予早期生物制剂治疗。
在临床工作中，我们根据CD患者的临床特征和个体情况来考虑治疗方案，对患者进行分层治疗。对有使用生物制剂适应证的患者在治疗前进行严格筛查，活动性感染患者需感染控制后使用，特别是若存在脓肿，需要充分引流后才考虑使用。一些潜伏感染(如结核、乙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染者)需排除或者治疗后再使用生物制剂。如有活疫苗接种病史，建议接种3个月后使用。有恶性肿瘤、淋巴增生障碍、重度充血性心力衰竭、神经脱髓鞘病变等病史患者不推荐使用抗TNF制剂，对有纤维狭窄的CD患者也不推荐使用。
目前大部分临床实践中采用生物制剂与免疫抑制剂合用，有证据表明两者合用时临床诱导和维持缓解率更高，同时可以降低药物的免疫原性，减少抗抗体的产生。尤其是在我国，由于目前长期生物制剂维持治疗难以实现，因此由合并使用免疫抑制剂过渡到单一免疫抑制剂长期维持治疗的“桥接”方案可能是比较符合国情的。但也需与患者沟通两者合用可能增加的副作用，尤其是儿童、青少年和老年患者。
生物制剂使用多长时间一直无定论，国外推荐一旦取得临床缓解，建议长期维持，但国内主要因为经济原因而需要根据患者个体情况考虑维持或停药。总体原则是建议持续使用，至少需要取得疾病缓解(最好是内镜下的缓解达到黏膜愈合)才考虑停药。不建议间歇性使用，因为间歇性使用会使患者更易产生抗抗体而降低药物疗效，且更易产生副作用。后期部分患者会对生物制剂失去疗效，可能需要提高剂量或者缩短注射周期，必要时要考虑更换其他生物制剂。药物浓度和抗体检测可以帮助调整治疗策略。到底生物制剂治疗对哪些患者有效目前并无明确的预测因子，有研究提示高C反应蛋白和粪钙卫蛋白水平可能预示生物制剂治疗会有效，但我们期待更多的研究结果来指导临床应用。
生物制剂的应用大大提高了CD的治疗疗效，传统治疗无效的中重度患者、合并复杂肛瘘患者是生物制剂治疗的适用者。临床有多个“病情难以控制”高危因素的患者也可考虑早期使用生物制剂治疗，它可能给这部分患者带来更多的临床获益。一旦决定对患者使用生物制剂，需详细制定治疗方案，充分考虑长期治疗面临的问题和应对策略。
中华内科杂志2013年12月第52卷第12期