尤鹏: 解读：英国（炎症性肠病）指南为中重度溃疡性结肠炎的治疗开启了一条新途径
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北京大学人民医院消化科 尤鹏
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis UC ）属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD）的一种，其治疗一直是全世界的难题，最近，来自帝国理工学院卫生保健国民卫生服务体系圣玛丽医院的Tim Orchard教授在EXPERT REVIEW OF GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY杂志上发表了名为“英国指南为中重度溃疡性结肠炎患者的治疗开启了一条新途径”的编辑评论，文中表明了他对于国家卫生与保健研究所（NICE）最新发布的指南批准生物制剂用于中重度UC这一决定的肯定。
复发UC目前的主要治疗是应用水杨酸制剂和糖皮质激素，水杨酸类药物和免疫调节剂如巯嘌呤类药物主要用于维持缓解。水杨酸制剂对轻度UC有很好的作用，特别是局部应用。激素对于中、重度UC仍起着重要作用。然而，一项基于人群研究显示，在这些治疗在开始阶段可使80%的患者取得疗效，而只有50%患者能维持缓解达到1年，应用合理剂量的免疫调节剂可维持缓解，但其副作用仍使许多患者不能应用，包括对其它药物无应答的患者。
外科手术是UC的最终极治疗方式，即结直肠切除术，包括回肠肛门储袋术和回肠造口术。虽然手术是一项重大决策，但术后大部分患者都认为他们做出了正确的选择，研究也显示术后患者生活质量得到明显入善。然而回肠肛门储袋也带来诸多问题，如女性生育能力下降、复发性储袋炎及储袋失效等等。同时，许多患者拒绝选择手术，因此导致长期的慢性活动炎，并有癌变风险。这就是为什么UC患者比其它慢性病生活质量更差的原因。
UC患者所面临的困境被高度重视，一项由默克公司赞助、11个欧洲国家参与的对于传统治疗下的中-重度UC患者的各方面数据的采集，结果已在多个国际会议上展示。研究对253名病程持续一年以上的中到重度UC患者的治疗方法、疾病程度、激素的应用及患者和医生对疗效进行双向评估。患者组成为男性59%、直肠型22%、左半结肠型28%、全结肠型50%，平均年龄47岁，中位随诊时长为7年。结果显示超过83%的患者病情没有得到控制，24%的患者应用了激素，应用巯嘌呤类药物也未能使疾病得到更好控制。内镜检查证实74%的患者存在活动性炎，48%的患者对当前的治疗策略不满，77%的患者认为他们的疾病有些或非常具有危害性。
在上述背景下，NICE的两套新的指南将被重视：NICE批准TNF抗体药物和抗α4β7整合素抗体药物的许可适应症内使用。以前的指南是不准许在英国使用TNF抗体药物治疗UC的，这意味着这类药物在英国的应用较其它国家明显低。现在英夫利西单抗、阿达木单抗、高利单抗可应用于对激素或免疫抑制剂治疗无效或无法耐受的患者，这意味着患者不必住院诊断为急性重症结肠炎以获得准许使用这类药物，在门诊即可用。这些药物同样可以应用于激素依赖患者，并可与免疫调节剂联合应用。维多珠单抗的适应症与英夫利昔单抗的适应症非常相似，尽管起效更快，但一些患者仍需等待8-12周来确定疗效。维多珠单抗因为特异性作用于胃肠道，因此对于要避免全身副作用的患者可作为首选。总之，作者认为，新的指南将对于英国患者更好的控制UC病情，改善生活质量发挥重要作用。
生物制剂是近年来兴起的炎症性肠病治疗药物，因疗效显著，副作用小而倍受推崇，尤其应用于克罗恩病的治疗（另一种炎症性肠病）。临床上应用较多的英夫利昔单抗为一种特异性阻断α肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体。TNFα对促炎症细胞因子例如白介素1和6有诱导作用，通过激活内皮细胞和白细胞、嗜中性和嗜酸性功能活性，增加内皮层和粘附分子的表达、增强白细胞迁移的通透性等，在炎症发生发展过程中起关键作用。英夫利昔单抗通过与可溶性和穿越膜形式，具有TNFα高亲和力从而抑制TNFα与其受体结合，中和TNFα生物学活性从而发挥作用。另一类用于IBD的生物制剂为整合素抗体，维多珠单抗为代表药物，该制剂为一种人源化单克隆抗体，能与α4β7整合素特异性结合和阻断α4β7整合素与粘膜地址素细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的相互作用，抑制记忆性T-淋巴细胞跨越内皮进入胃肠道炎症组织而抑制炎症的发生。2014年3月22日欧洲人用药品委员会（CHMP）建议批准维多珠单抗用于中度至严重活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病的治疗。同年，美国FDA也批准了它在IBD中的应用。目前国内尚未上市。由于生物制剂价格昂贵，国外在未批准应用于UC治疗可医保支付之前也未被广泛应用。因此，本文者对英国新指南的发布给予极高评价。
我国目前UC治疗基本沿续以前传统的治疗方案，除去年类克（一种英夫利昔单抗）在浙江被纳入克罗恩病治疗医保支付外，在其它地区仍为自费使用，每年近十万元的治疗费用非一般家庭所能承受，而对于UC，生物治剂被纳入医保范畴更是遥遥无期。鉴于IBD治疗的困难性及严重的危害性，国内的多位专家曾呼吁将生物制剂的应用纳入医保支付，无论作为医生还是患者，都盼望着这一天早日到来。