2016年5月《Curr Opin Gastroenterol》上发表了一篇关于炎症性肠病的恶性肿瘤发病风险趋势变化的系统综述—Risk of cancer in inflammatory bowel disease: going up, going down, or still the same? 该文章通过对既往研究进行meta分析，以及统计“美国住院患者数据库”中IBD患者的恶性肿瘤发病情况，以评估IBD患者的恶性肿瘤发生变化趋势。本文将对这篇综述进行解读。 主要观点：1. 炎症性肠病患者较普通人群患癌风险高。2. 在过去30年终，溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的风险下降，和多方面的因素有关，可能的原因包括炎症控制得更好、监测技术的进步和结肠切除术的增加。3. 免疫抑制剂有助于IBD患者维持缓解，但其增加非霍奇金淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发病风险。 4. 炎症性肠病患者淋巴瘤的风险在增加，和普通人群的发病风险相仿。5. 在过去16年中，普通人群皮肤癌的发病风险增加，然而IBD患者皮肤癌发病风险更高。 概述 炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一种慢性复发性疾病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn’s disease, CD）。IBD发生肠癌和肠外癌的风险高于普通人群，主要为慢性炎症以及免疫失调所致。过去20年，IBD治疗的药物有很大发展，例如：免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子单抗和整合素抗体的使用。目前认为，某些免疫抑制剂可能致癌，通过下调免疫监视、直接改变细胞DNA或通过病毒突变削弱免疫控制。该综述旨在探讨在免疫抑制剂使用增加、肿瘤监测技术不断提高的情况下，IBD患者患癌（肠癌、淋巴瘤、皮肤癌）趋势的变化。 一、 结直肠癌（Colorectal cancer, CRC） 该研究的meta分析显示UC患者CRC发生率呈总体下降趋势，但无统计学意义（P =0.087）（见图1a）。对美国住院患者数据库中的数据分析显示UC患者的CRC发病率降低，且是随时间推移而变化的（1998年每100 000例出院UC患者中1905例CRC， 2013年每100 000例出院UC患者中1684例CRC），而非IBD患者CRC发生率是稳定的（1998年每100 000例出院的非IBD患者中1206例CRC， 2013年每100 000例出院的非IBD患者中1280例CRC）（见图1b）。同样，UC患者的直肠和肛管癌发生率随时间推移明显下降，而非IBD患者的直肠和肛管癌发生率仅轻微降低（见图1c）。UC的CRC发病风险下降，且随时间推移，可能的原因有：治疗方法的进展使慢性炎症得到了更好的控制，监测水平的提高，有不典型增生的患者肠道切除手术增加，以及使用药物进行化学预防（包括氨基水杨酸类药物）。 该研究显示CD患者结肠癌的发病率呈增加趋势（1998年每100 000例出院CD患者中985例CRC， 2013年每100 000例出院CD患者中1272例CRC）（见图1b）。直肠癌和肛管癌的发病率亦呈增加趋势（见图1c），但发病风险和非IBD患者相似。 图1 IBD患者肠癌的发病风险变化趋势 二、 小肠癌 小肠的恶性肿瘤少见，占消化道恶性肿瘤的1-5%。分析美国住院患者数据库中的数据显示，近16年小肠癌的发病率没有变化，CD患者小肠癌的发病率比非CD患者高7倍，且不随时间推移改变（见图1d），而UC患者的小肠癌发病率与普通人群相同。 三、 淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤） 目前现有的研究显示普通人群淋巴瘤的发病率在15-100例次/100 000人年，发病风险随年龄和家族史增加。与普通人群相比，IBD患者淋巴瘤的发生风险没有增加。已知存在免疫抑制的患者（使用免疫抑制剂或患有获得性免疫缺陷综合征）淋巴瘤的发生风险增高。2015年一项meta分析显示使用巯基嘌呤类药物超过1年且正在使用的患者，其淋巴瘤的发病风险增加6倍，超过50岁者为高危人群。 该研究的meta分析显示，从1998到2013年间，应用免疫抑制剂的IBD患者淋巴瘤的发病风险呈不明显的下降趋势（P=0.09），但仍高于不使用免疫抑制剂的IBD患者（见图2a）。作者考虑这种下降趋势可能和近年的基于人群的大样本研究更多有关。 对美国住院患者数据库数据分析显示，IBD患者非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）发生率随时间推移而增加。1998年每100 000例出院CD患者中有449例NHL患者，低于非IBD患者（546/100 000）。到2013年，每100 000例出院CD患者中有844例NHL（844/100 000）, 高于非IBD患者（766/100 000）（见图2b）。在UC患者中，1998年为381/100 000，2013年为715/100 000。NHL发病增加考虑和近年使用免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子增加有关。此外，分析显示CD患者霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）的发生率随时间推移而下降（1998年：107/100 000，2013年：94/100 000）。UC患者的HL发病率随时间推移而增高（1998年：40/100 000，2013年：74/100 000）。然而，IBD患者发生HL的整体风险仍然较低，与非IBD患者相仿（见图2c）。 图2 IBD患者淋巴瘤的发病风险变化趋势 四、 皮肤癌（非黑色素瘤皮肤癌和黑色素瘤） 非黑色素瘤皮肤癌（Nonmelanoma skin cancer, NMSC）包括基底细胞癌和鳞状细胞癌。该研究的meta分析显示，使用巯基嘌呤类药物的IBD患者发生NMSC的风险呈不明显地增加趋势（见图3a）。对美国住院患者数据库的数据进行分析，显示UC患者的NMSC发病风险随时间推移增加（1998年：240/100 000，2013年：1110/100 000），非IBD患者的NMSC发病风险也呈增加趋势（1998年：240/100 000，2013年：777/100 000、低于IBD患者）。CD患者的变化趋势相同。在1998年，IBD患者和非IBD患者的NMSC发病风险相仿，随着时间推移风险增加，而且到2013年，UC患者较非IBD患者的NMSC发生风险增加了42%，CD患者增加了32%。 目前，关于使用抗肿瘤坏死因子的IBD患者黑色素瘤发生风险的研究结果有争议，一些研究认为风险增加，另一些研究显示和普通人群的发病风险相同。对美国住院患者数据库的数据进行分析，UC患者黑色素瘤的发病风险随时间推移而增加，增加的程度大于非IBD患者，而CD患者与非IBD患者相仿。 结论 已发表的几项meta分析显示UC患者发生CRC的整体风险随时间推移有所下降，本文的分析得出相同结果。然而，CD患者发生CRC风险的改变尚不十分明确。CD患者发生小肠癌的风险增加，但未观察到其随着时间推移而改变。 几项大样本的研究显示IBD患者（不考虑使用何种药物）患淋巴瘤的整体风险没有增加，但是有明确的证据表明使用巯嘌呤类药物和抗肿瘤坏死因子的IBD患者非霍奇金淋巴瘤的风险增加。本文的分析显示在过去15年中，IBD患者NHL的发病风险增加，而霍奇金淋巴瘤的发病风险几乎保持不变。 近年，IBD患者和非IBD患者的黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发病风险均增加。有明确的证据支持IBD患者黑色素瘤发病风险增加，但没有随着时间而改变。使用巯嘌呤类药物的IBD患者非黑色素瘤皮肤癌的发病风险较非IBD患者高，也没有随时间而改变。过去15年中，基于美国住院患者数据库的数据分析显示IBD患者发生非黑色素瘤皮肤癌的整体风险上升，考虑可能和巯嘌呤类药物和抗肿瘤坏死因子的使用增加有关。